Os efeitos adversos são geralmente dose-dependentes e respondem à redução da mesma. Os efeitos mais observados são hipertricose, tremor, transtorno da função renal, hipertensão (particularmente em pacientes com transplante do coração), disfunção hepática, fadiga, hipertrofia gengival, distúrbios gastrintestinais (anorexia, náusea, vômitos, dor abdominal e diarréia) e sensação de queimação nas mãos e pés (durante a primeira semana do tratamento). Ocasionalmente podem ocorrer cefaléias, erupções cutâneas de origem possivelmente alérgica, leve anemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, aumento ponderal, edema, pancreatite, parestesia, convulsões, dismenorréia ou amenorréia reversíveis. Ainda se têm relatos de cãibras musculares, fraqueza muscular ou miopatia. Especialmente em pacientes com transplante de fígado, são descritos sinais de encefalopatia, perturbações da visão e dos movimentos, e prejuízo da consciência. Resta restabelecer se essas alterações são causadas por SIGMASPORIN, pela doença subjacente ou por outras afecções. Em casos raros foi observada trombocitopenia, em alguns pacientes, associada à anemia hemolítica microangiopática (síndrome urêmica hemolítica) e insuficiência renal. Tem-se ainda desenvolvido malignidade e distúrbios linfoproliferativos, porém sua incidência e distribuição são semelhantes às que ocorrem em pacientes sob terapia imunossupressora convencional.