Características farmacológicas singulair

FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Os leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes eicosanóides inflamatórios, produtos do metabolismo do ácido araquidônico e liberados de várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores pró-asmáticos ligam-se aos receptores de leucotrienos cisteínicos (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) encontra-se nas vias aéreas de humanos (incluindo as células musculares lisas e macrófagos da via aérea) e em outras células pró-inflamatórias (incluindo eosinófilos e determinadas células-tronco mielóides). Os CysLT foram correlacionados com a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados pelos leucotrienos, inclusive um número de ações nas vias aéreas, incluem broncoconstrição, secreção de muco, aumento da permeabilidade vascular e recrutamento de eosinófilos. Na rinite alérgica, os CysLT são associados aos sintomas e liberados da mucosa nasal depois da exposição ao alérgeno durante as fases de reação precoce e tardia. A provocação intranasal com os CysLTs tem mostrado aumentar a resistência da via nasal e os sintomas da obstrução nasal. O montelucaste é um potente composto ativo por via oral que melhora significativamente os parâmetros da inflamação asmática. Com base nos bioensaios bioquímicos e farmacológicos, ele se liga com alta afinidade e seletividade ao receptor CysLT1 (preferindo-o a outros receptores farmacologicamente importantes das vias aéreas, tais como os receptores prostanóides, colinérgicos ou β-adrenérgicos). O montelucaste inibe as ações fisiológicas do LTC4, LTD4 e LTE4 no receptor CysLT1 sem atividade agonista. Farmacocinética
Absorção
O montelucaste é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral. A concentração plasmática máxima média (Cmáx) dos comprimidos revestidos de 10 mg é atingida 3 horas (Tmáx) após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a Cmáx não são influenciadas por uma refeição-padrão. A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 5 mg é atingida 2 horas após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 73%. A alimentação não tem influência clinicamente importante na administração crônica. A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 4 mg é atingida 2 horas após a administração a pacientes pediátricos de dois a cinco anos de idade em jejum. A formulação dos grânulos de 4 mg é bioequivalente à dos comprimidos mastigáveis de 4 mg quando administrados a adultos em jejum. A co-administração de papinha de maçã ou de uma refeição-padrão com os grânulos orais não teve efeito significante na farmacocinética de montelucaste, conforme determinado pela AUC (1225,7 vs. 1223,1 ng•h/mL com ou sem papinha de maçã, respectivamente, e 1191,8 vs. 1148,5 ng•h/mL com ou sem uma refeição-padrão, respectivamente). 4 Estudos clínicos demonstraram o perfil de segurança e a eficácia dos comprimidos mastigáveis de 4 mg e 5 mg e dos comprimidos revestidos de 10 mg, independentemente do horário de ingestão de alimentos. Estudos clínicos também demonstraram o perfil de segurança de SINGULAIR® Baby quando os grânulos orais de 4 mg foram administrados, independentemente do horário de ingestão de alimentos.
Distribuição
A ligação do montelucaste às proteínas plasmáticas é superior a 99%. O volume de distribuição em estado de equilíbrio do montelucaste é de aproximadamente 8 a 11 litros. Estudos em ratos, que utilizaram montelucaste marcado radioativamente, demonstraram mínima distribuição pela barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações do material radiomarcado, 24 horas após a dose, foram mínimas em todos os outros tecidos.
Metabolismo
O montelucaste é amplamente metabolizado. Em estudos nos quais se utilizou doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos do montelucaste, em estado de equilíbrio, são indetectáveis em adultos e em pacientes pediátricos. Estudos in vitro em microssomos de fígado humano indicam que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e 2C9 estão envolvidas no metabolismo do montelucaste. Resultados de estudos posteriores in vitro em microssomos de fígado humano demonstraram que as concentrações plasmáticas terapêuticas do montelucaste não inibem as isoenzimas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6 do citocromo P450.
Eliminação
A depuração plasmática do montelucaste é de aproximadamente 45 mL/min em adultos saudáveis. Após uma dose oral de montelucaste marcado radioativamente, 86% da radioatividade foi recuperada em coletas fecais durante 5 dias e < 0,2% foi recuperada na urina. Considerando-se as estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos são excretados quase que exclusivamente pela bile. Em diversos estudos, a meia-vida plasmática média do montelucaste foi de 2,7 a 5,5 horas em jovens saudáveis. A farmacocinética do montelucaste é quase linear para doses de até 50 mg administradas por via oral. Nenhuma diferença na farmacocinética foi notada entre as doses administradas pela manhã ou à noite. Com a administração de 10 mg de montelucaste uma vez ao dia, houve pequeno acúmulo do medicamento inalterado no plasma (aproximadamente 14%). Características Relacionadas aos Pacientes Sexo
A farmacocinética do montelucaste é similar nos sexos masculino e feminino.
Idosos
O perfil farmacocinético e a biodisponibilidade oral de uma dose única de 10 mg de montelucaste são similares em jovens e idosos. A meia-vida plasmática do montelucaste é ligeiramente mais prolongada em idosos. Não é necessário ajuste posológico para idosos.
Raça
Diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça não foram estudadas. Em estudos clínicos, não pareceu haver quaisquer diferenças em efeitos clinicamente importantes. Insuficiência Hepática
Pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e evidência clínica de cirrose apresentaram evidência de redução do metabolismo de montelucaste, que resultou em um aumento de aproximadamente 41% da área média sob a curva de concentração plasmática (AUC) do montelucaste após uma dose única de 10 mg. A eliminação do montelucaste é ligeiramente 5 prolongada quando comparada àquela observada em indivíduos saudáveis (meia-vida média de 7,4 horas). Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados clínicos em pacientes com insuficiência hepática grave (Escore de Child- Pugh > 9).
Insuficiência Renal
Uma vez que o montelucaste e seus metabólitos não são excretados na urina, a farmacocinética do montelucaste não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal. Não é recomendado ajuste posológico para esses pacientes.
Adolescentes e Pacientes Pediátricos
O perfil da concentração plasmática do montelucaste após administração de um comprimido revestido de 10 mg é similar em adolescentes com > 15 anos de idade e em adultos jovens. O comprimido revestido de 10 mg é recomendado para pacientes > 15 anos de idade. Estudos farmacocinéticos mostram que o perfil plasmático dos grânulos orais de 4 mg em pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade, dos comprimidos mastigáveis de 4 mg em pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade e dos comprimidos mastigáveis de 5 mg em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade foi similar ao perfil plasmático dos comprimidos revestidos de 10 mg em adultos. O comprimido mastigável de 5 mg deve ser usado em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade e o comprimido mastigável de 4 mg, em pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade. Os grânulos orais de 4 mg devem ser usados em pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade. Como a formulação em grânulos orais de 4 mg é bioequivalente à do comprimido mastigável de 4 mg, ele também pode ser usado como formulação alternativa aos comprimidos mastigáveis de 4 mg em pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade.