Farmacodinâmica
O brometo de tiotrópio é um agente antimuscarínico específico, de longa duração, comumente denominado de anticolinérgico. O brometo de tiotrópio apresenta afinidade similar aos subtipos de receptores muscarínicos M1 ao M5. Nas vias aéreas, a inibição de receptores M3 promove relaxamento da musculatura lisa. A natureza competitiva e reversível desse antagonismo foi demonstrada em estudos com receptores de origem humana e animal e em preparações de órgãos isolados. Nos estudos não clínicos in vitro e in vivo, os efeitos bronco-protetores foram dose-dependentes e duraram por mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta dos receptores M3, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior que a observada com o ipratrópio. Por ser um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente bronco-seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma margem terapêutica aceitável antes de apresentar efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M2 é mais rápida que dos receptores M3; o que, em estudos funcionais in vitro, levou à seletividade (controlada cineticamente) ao subtipo de receptor M3 em relação ao M2. A elevada potência e lenta dissociação do receptor promovem broncodilatação importante e de longa duração nos pacientes com DPOC e asma.
A broncodilatação observada após a inalação de tiotrópio é fundamentalmente um efeito local (nas vias aéreas) e não um efeito sistêmico.
Farmacocinética
O brometo de tiotrópio é um composto de amônio quaternário não-quiral e é pouco solúvel em água. O brometo de tiotrópio está disponível como solução para inalação administrada com o inalador RESPIMAT. Aproximadamente 40% da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a quantidade restante depositada no trato gastrintestinal. Alguns dos dados farmacocinéticos abaixo descritos foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para tratamento.
Absorção: Após inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os dados da excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de tiotrópio pelas mesmas razões. As concentrações plasmáticas máximas do tiotrópio foram observadas 5 – 7 minutos após a inalação.
No estado de equilíbrio, os picos de níveis plasmáticos de tiotrópio em pacientes com DPOC foram de 10,5pg/mL e diminuíram rapidamente de modo multi-compartimental. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio foram 1,60 pg/mL.
A concentração plasmática de 5,15 pg/mL de tiotrópio no estado de equilíbrio foi obtida 5 minutos após administração da mesma dose para pacientes com asma.
Distribuição: A medicação tem uma ligação de 72% às proteínas plasmáticas e demonstra um volume de distribuição de 32 L/kg. As concentrações locais pulmonares não são conhecidas, mas a forma de administração sugere concentrações substancialmente superiores nos pulmões. Estudos em ratos demonstraram que o brometo de tiotrópio não atravessa a barreira hematoencefálica em extensão relevante.
Metabolização: O grau de metabolização do fármaco é pequeno. Este fato é evidenciado pela excreção urinária de 74% da substância inalterada após administração intravenosa a voluntários sadios jovens. O brometo de tiotrópio, um éster, é clivado de maneira não enzimática em álcool N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, que não se ligam aos receptores muscarínicos.
Estudos in vitro com microssomos hepáticos e hepatócitos humanos sugerem que uma parcela do fármaco (<20% da dose administrada por via endovenosa) é metabolizada pela oxidação dependente de citocromo P450 e subsequente conjugação glutatiônica em uma variedade de metabólitos de fase II. Esta via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do citocromo P450 2D6 (e 3A4), quinidina, cetoconazol e gestodeno. Dessa forma, os citocromos P450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação da menor parte da dose. O brometo de tiotrópio, mesmo em concentrações superiores às terapêuticas, não inibe o citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A nos microssomos hepáticos humanos.
Eliminação: A meia-vida efetiva de tiotrópio varia entre 27 a 45 horas após a inalação por pacientes com DPOC. Ameia-vida efetiva foi de 34 horas em pacientes com asma. A depuração total foi de 880 mL/min após uma administração intravenosa em voluntários sadios jovens. A administração endovenosa de brometo de tiotrópio é principalmente excretada de forma inalterada na urina (74%). Após administração da solução para inalação por pacientes com DPOC, a excreção urinária é 18,6 % (0,93 mcg) da dose, sendo o restante principalmente medicação não absorvida no intestino que é eliminada pelas fezes. Em pacientes com asma, 11,9% (0,595 mcg) da dose é excretada de forma inalterada na urina mais de 24 horas após a dose no estado de equilíbrio. A depuração renal de tiotrópio excede o clearance de creatinina, indicando secreção para a urina. Após inalação crônica uma vez ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético foi alcançado até o dia 7, sem acúmulo a partir de então.
Linearidade/não linearidade: O tiotrópio apresenta farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica independente da formulação.
Pacientes idosos: Assim como esperado para todos os fármacos excretados predominantemente por via renal, a idade avançada foi associada com uma diminuição da depuração renal de tiotrópio de 347 mL/min em pacientes com DPOC e idade inferior a 65 anos para 275 mL/min em pacientes com DPOC e idade superior ou igual a 65 anos). Isso não resultou num aumento correspondente nos valores de AUC0–6, ss ou Cmax,ss.
Para pacientes com asma, não foi encontrado diferenças das exposições ao tiotrópio com a idade.
Pacientes com insuficiência renal:
Após a administração de tiotrópio uma vez ao dia até o estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal leve (CLCR 50-80 mL/min), resultou numa AUC0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e semelhantes Cmax comparado com pacientes com função renal normal (CLCR> 80 mL/min). Em pacientes com DPOC com insuficiência renal moderada a severa (CLCR <50 mL/min) a administração intravenosa de brometo de tiotrópio resultou na duplicação da exposição total (82% maior AUC0-4h e 52% maior Cmax) em comparação com pacientes com DPOC com função renal normal, o que foi confirmado pelas concentrações plasmáticas após inalação de pó seco.
Em pacientes asmáticos com insuficiência renal leve (CLCR 50-80 mL/min), a inalação do tiotrópio não resultou em aumentos relevantes na exposição quando comparados aos pacientes com função renal normal.
Pacientes com comprometimento hepático:
Não é esperado que a insuficiência hepática exerça alguma influência relevante na farmacocinética do brometo de tiotrópio. O brometo de tiotrópio é predominantemente eliminado por via renal (74% em voluntários sadios jovens) e por clivagem simples não enzimática do éster para produtos inativos.
Características farmacológicas spiriva respimat
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