Farmacodinâmica Classe terapêutica: antiparkinsonianos. De acordo com o entendimento atual, os sintomas da doença de Parkinson são relacionados à depleção de dopamina no corpo estriado. A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica. A levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica e alivia os sintomas da doença. A levodopa é amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena porção da dose atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa é administrada oralmente sem inibidores metabólicos enzimáticos. A carbidopa e, a benserazida são inibidores periféricos da dopa descarboxilase (DDC), que reduzem o metabolismo periférico da levodopa para dopamina, resultando em um aumento da quantidade de levodopa disponível no cérebro. Quando a descarboxilação da levodopa é reduzida com a administração do inibidor DDC, uma menor dose de levodopa pode ser usada e a incidência dos efeitos indesejáveis, tais como náusea, é reduzida. Com a inibição da descarboxilase pelo inibidor DDC, a catecol-O-metiltransferase (COMT) tornase a principal via metabólica periférica que catalisa a conversão de levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD), um metabólito potencialmente nocivo da levodopa. A entacapona é um inibidor reversível, específico e principalmente de ação periférica da COMT, desenhado para administração concomitante com levodopa. A entacapona retarda a depuração da levodopa da corrente sangüínea resultando em uma área sob a curva (AUC) aumentada no perfil farmacocinético da levodopa. Conseqüentemente, a resposta clínica para cada dose de levodopa é estendida.A evidência dos efeitos terapêuticos de STALEVO é baseada em dois estudos de fase III, duplocegos, nos quais 376 pacientes portadores da doença de Parkinson com flutuações motoras de fim de dose receberam entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor DDC. Os períodos “ON” com e sem entacapona foram registrados diariamente nos diários dos pacientes. No primeiro estudo, a entacapona aumentou a média diária do período “ON” em 1h 20min (CI95% 45 min, 1h 56min) da linha de base. Isso corresponde a um aumento de 8,3% na proporção do período “ON” diário. Correspondentemente, o decréscimo do período “OFF” diário foi de 24% no grupo da entacapona e 0% no grupo placebo. No segundo estudo, a proporção média do período “ON” diário aumentou em 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) da linha de base. Isso significa um aumento médio de 35 min no período “ON” diário. Correspondentemente, o período “OFF” diário diminuiu em 18% no grupo da entacapona e 5% no grupo placebo. Considerando que os efeitos do STALEVO comprimidos são equivalentes ao dos comprimidos de entacapona 200 mg administrados concomitantemente com preparações de levodopa/carbidopa em doses correspondentes, os resultados desses estudos são aplicáveis ao STALEVO também. Farmacocinética Características gerais das substâncias ativas Absorção/Distribuição Existem variações substanciais inter e intra-individuais na absorção de levodopa, carbidopa e entacapona. A levodopa e a entacapona são rapidamente absorvidas e eliminadas. A carbidopa é absorvida e eliminada ligeiramente mais lenta quando comparada à levodopa. Quando administrada separadamente, sem as outras duas substâncias ativas, a biodisponibilidade da levodopa é 15-33%, da carbidopa é 40-70% e da entacapona é 35%, após uma dose oral de 200 mg. Refeições ricas em aminoácidos neutros podem retardar e diminuir a absorção de levodopa. O alimento não afeta significativamente a absorção de entacapona. Os volumes de distribuição da levodopa (Vd 0,36 – 1,6 L/kg) e da entacapona (Vdss 0,27 L/kg) são moderadamente pequenos; não há dados disponíveis para carbidopa. A levodopa é ligada às proteínas do plasma somente em uma menor extensão (cerca de 10-30%), enquanto que a carbidopa é ligada em aproximadamente 36% e a entacapona é ligada extensivamente (cerca de 98%), principalmente à albumina sérica. Em concentrações terapêuticas, entacapona não desloca outras substâncias ativas extensivamente ligadas (por ex. varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona ou diazepam), e nem é deslocada por qualquer uma destas substâncias em concentrações terapêuticas ou maiores.A levodopa é amplamente metabolizada em vários metabólitos, sendo que as mais importantes vias são a descarboxilação pela dopa descarboxilase (DDC) e a O-metilação pela catecol-Ometiltransferase (COMT). A carbidopa é metabolizada em dois metabólitos principais, os quais são excretados na urina como glicuronídeos e compostos não conjugados. A carbidopa inalterada responde por 30% da excreção urinária total. A entacapona é quase completamente metabolizada antes da excreção via urina (10 a 20%) e bilial/fecal (80 a 90%). A principal via metabólica é a glucuronidação da entacapona e do seu metabólito ativo, o isômero cis, que ocorre em cerca de 5% da quantidade total no plasma. A depuração total de levodopa está entre 0,55 – 1,38 L/kg/h, e o da entacapona está em 0,70 L/kg/h. A meia-vida de eliminação (t1/2) é de 0,6 – 1,3 horas para levodopa, 2 – 3 horas para carbidopa e 0,4 – 0,7 horas para entacapona, separadamente. Em virtude das curtas meias-vidas de eliminação, nenhuma acumulação verdadeira de levodopa ou entacapona ocorre quando elas são administradas repetidamente. Dados de estudo in vitro utilizando preparações microssomais de fígado humano indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona demonstra pequena ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (veja “Interações medicamentosas e outras formas de interações”).