Características farmacológicas starlix

Grupo farmacoterapêutico e código ATC
Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos hipoglicemiantes orais (código ATC A10BX03).

Farmacodinâmica
A nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA1C.
A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A
nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina, a qual foi perdida nos pacientes com Diabetes tipo 2.
Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pós-prandial. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A nateglinida é rapidamente eliminada.
A secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de Starlix® para estimular a secreção de insulina em ambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.
Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com Starlix® resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA1C e pela glicose pós-prandial. Em associação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA1C foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.
Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na HbA1C em pacientes tratados com Starlix® em associação com troglitazona, em comparação com Starlix® isolado e troglitazona isolada.
Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfonilureias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com Starlix® apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA1C.

Farmacocinética Absorção
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Starlix® antes de uma refeição,
sendo que a concentração máxima média da nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (= 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Starlix® no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a Cmáx.e o tmáx. foi dose-independente.

Distribuição
Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99%) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa-1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1 a 10 mcg/mL de Starlix®.

Metabolismo
A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil- glucorónido(s) da nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida.
Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e em menor extensão pela CYP 3A4 (30%).

Eliminação
A nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75% da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83%), com um adicional de 10% eliminada nas fezes.
Aproximadamente 6 a 16% da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Starlix® em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Populações especiais
Pacientes geriátricos (Pacientes com 65 anos de idade ou mais)
A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Starlix® (ver “Posologia”).

Insuficiência renal
A exposição média [ASC (0-24)], o pico de concentração plasmática (Cmáx) e a depuração corporal aparente na insuficiência renal moderada/grave (clearance de creatinina 15-50 ml/min/1,73 m2) dos pacientes com diabetes (tipo 1 e
2) foram comparados aos de indivíduos saudáveis. Não houve alteração significativa na exposição da nateglinida em pacientes submetidos à hemodiálise, no entanto, a concentração plasmática máxima (Cmáx) diminuiu 49%. Não foi encontrada correlação entre a exposição de nateglinida e a função renal, medida pela depuração da creatinina (CrCL) em pacientes com insuficiência renal moderada/grave (ver “Posologia”).

Insuficiência hepática
Exposição de nateglinida em pacientes com insuficiência hepática hepática leve/moderada não se correlacionou com o grau de insuficiência hepática, porém o aumento médio da ASC (0-24) foi de 30% e Cmáx foi de 37% em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração corporal aparente diminuiu 8%. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes. Uma vez que para nateglinida, a faramcocinética não é avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave, nateglinida não é recomendada nestes pacientes (ver “Posologia”).

Efeito dos alimentos
Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Starlix® seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente 1 minuto antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das
refeições.

Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos sobre a fertilidade.

Mutagenicidade
Nateglinida não foi genotóxico no teste in vitro de Ames, teor de linfoma em rato, teor de aberrações cromossómicas em células de pulmão de hamster chinês, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de ratos.

Carcinogenicidade
Nenhuma evidência de uma resposta tumorigénica foi observada quando a nateglinida foi administrada durante 104 semanas a ratos em doses até cerca de 400 mg / kg / dia ou em ratos em doses até 900 mg / kg / dia [75].

Toxicidade na reprodução
A fertilidade foi afetada pela administração de nateglinida em ratos em doses até 600 mg/kg/dia. Nateglinida não foi teratogênico em ratos com doses até 1000 mg/kg/dia. Nos coelhos, o desenvolvimento embrionário foi adversamente afectado a 500 mg/kg/dia e a incidência de agenesia da vesícula biliar ou pequena vesícula biliar foi aumentada em doses de 300 e 500 mg/kg/dia (cerca de 24 e 28 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, três vezes ao dia, antes das refeições). Nenhum desses efeitos foram observados a 150 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida de 180 mg, três vezes por dia antes das refeições). Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito sobre o parto em doses até 1000 mg/kg/dia. Durante o período pós-natal, pesos corporais foram menores em filhotes de ratos em que foram administrados nateglinida a 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 40 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de nateglinida 180 mg, três vezes ao dia, antes das refeições) (ver “Advertências e precauções – Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade”).