Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos incluem sangramento vaginal, sangramento de escape (spotting), hipersensibilidade mamária, cefaléia, cólicas abdominais e distensão abdominal. Tais reações traduzem o perfil conhecido dos tratamentos de reposição hormonal (estrogênio ou estrogênio/progestogênio). As reações cutâneas mais freqüentes incluem eritema transitório e irritação, com ou sem prurido, no local de aplicação. Dermatite de contato, pigmentação pós-inflamatória reversível, prurido generalizado e exantema ocorreram, muito raramente, em estudos com Systen 50. Raras vezes os seguintes efeitos colaterais foram associados ao tratamento de reposição hormonal com estrogênios ou progestogênios administrados por via oral: evento tromboembólico, colestase, doença mamária maligna ou benigna, carcinoma uterino, agravamento de epilepsia, adenoma hepático, galactorréia. Se ocorrer algum destes eventos, o tratamento deve ser imediatamente interrompido.