Características farmacológicas tavanic comp.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS O TAVANIC® é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro pertencente à classe das fluorquinolonas, para administração oral ou intravenosa. O levofloxacino é o enantiômero S(-) (forma levorotatória) da substância ofloxacino racêmica. Modo de ação Como um agente antibacteriano da classe das fluorquinolonas, o levofloxacino age no complexo da DNA girase e topoisomerase IV. “Breakpoints” Os pontos de corte preliminares de CIM recomendados pelo NCCLS (Comitê Nacional Americano de Padrões Clínicos Laboratoriais) para levofloxacino, que distinguem os microrganismos susceptíveis dos intermediariamente susceptíveis e bem como dos microrganismos resistentes, são: Classe de microrganismos Concentração inibitória mínima – CIM (mg/L) Zona de inibição (mm) Susceptíveis = 2 = 17 Intermediariamente susceptíveis 4 16 – 14 Resistentes = 8 = 13 O espectro antibacteriano do levofloxacino é listado abaixo (a sensibilidade ao levofloxacino pode variar, dependendo da epidemiologia e do nível de resistência relativo no país). Microrganismos susceptíveis – Aeróbios Gram-positivos Corynebacterium diphtheriae Staphylococcus spp (CNS) Corynebacterium jeikeium Streptococci, grupo C e G Enterococcus faecalis Streptococcus agalactiae Enterococcus spp Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R Listeria monocytogenes Streptococcus pyogenes Staphylococcus coagulase negative methi-S(1) Viridans streptococcus peni-S/R Staphylococcus aureus methi-S Staphylococcus epidermidis methi-S A suscetibilidade dos microrganismos testados ao levofloxacino é categorizado conforme segue: Grupo A: resistência não descrita ou ainda incomum (<10%) Grupo B: resistência ocorre entre 10% - 50% Grupo C: resistência inerente ou ocorrendo freqüentemente (>50%). Tabela 1: microrganismos aeróbicos Gram-positivos Concentração inibitória mínima (mg/L) Grupo Limite 50% 90% Corynebacterium diphtheriae A 0,12 – 0,25 0,12 0,12 Corynebacterium jeikeium C 0,25 – > 64 8 16 Corynebacterium striatum A 0,06 – 4 1 2 Corynebacterium urealyticum B 0,25 – >16 4 16 Corynebacterium xerosis B 0,015 – 16 4 8 Enterococcus spp A 2 – 4 2 4 Enterococcus faecalis A 0,5 – 4 1 2 Enterococcus faecium B 1 – 16 2 – Listeria monocytogenes A 1-2 1 2 Staphylococcus aureus methi-R B 0,06 – 64 4 16 Staphylococcus aureus methi-S A 0,06 – 8 0,25 0,25 Staphylococcus epidermitis methi-R B 0,125 – 32 0,25 8 Staphylococcus epidermitis methi-S A 0,06 0,25 0,5 Staphylococcus haemolyticus methi-R B 0,06 – 64 4 32 Staphylococcus haemolyticus methi-S A 0,06 – 32 0,12 0,5 Staphylococcus saprophyticus A 0,12 – 0,25 0,12 0,12 Staphylococcus spp (CNS) A 0,06 – 2 0,12 0,25 Streptococci, grupo C e G A 0,5 – 1 0,5 1 Streptococcus agalactiae A 0,5 0,5 0,5 Streptococcus pneumoniae peni – I/S/R A 0,5 – 1 1 1 – 2 Streptococcus pyogenes A 0,25 – 2 0,5 0,5 Viridans streptococci peni-S/R A 0,5 – 2 1 – Aeróbios Gram-negativos Acinetobacter baumannii Moraxella catarrhalis B+ / B- Acinetobacter spp Morganella morganii Actinobacillus actinomycetemcomitans Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG Citrobacter freundii Neisseria meningitidis Eikenella corrodens Pasteurella canis Enterobacter aerogenes Pasteurella dagmatis Enterobacter agglomerans Pasteurella multocida Enterobacter cloacae Pasteurella spp Enterobacter spp Proteus mirabilis Escherichia coli Proteus vulgaris Gardnerella vaginalis Providencia rettgeri Haemophilus ducreyi Providencia stuartii Haemophilus influenzae ampi-S/R Providencia spp Haemophilus para-influenzae Pseudomonas aeruginosa Helicobacter pylori Pseudomonas spp Klebsiella oxytoca Salmonella spp Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Klebsiella spp Serratia spp Tabela 2: microrganismos aeróbicos Gram-negativos Concentração inibitória mínima (mg/L) Grupo Limite 50% 90% Acinetobacter baumannii A 0,06 – 32 0,25 8,0 Actinobacillus actinomycetemcomitans A 0,008 – 1 0,015 0,125 Alcaligenes xylosoxidans C 0,5 – 64 8 32 Burkholderia cepacia B 0,25 – 64 2,0 16 Campilobacter jejuni/coli B 0,06 – 16 0,5 16 Citrobacter freundii A 0,06 – 1 0,25 1 Eikenella corrodens A 0,015 – 0,03 0,015 0,015 Enterobacter cloacae A 0,06 – 0,25 0,12 0,25 Enterobacter aerogenes A 0,06 – 0,25 0,12 0,25 Enterobacter agglomerans A 0,03 – 0,5 0,06 0,25 Enterobacter spp A 0,015 – 32 0,06 2 Escherichia coli a A 0,015 – >64 0,03 0,12 Gardnerella vaginalis A 0,25 – 4 1 2 Haemophilus ducreyi A 0,008 – 0,125 0,015 0,06 Haemophilus influenzae ampi-S/R A 0,0008 – 0,06 0,015 0,03 Haemophilus para-influenzae A 0,015 – 0,06 – – Helicobacter pylori A 0,25 – 8 0,5 0,5 Klebsiella oxytoca A 0,06 0,06 0,06 Klebsiella pneumoniae A 0,06 – 1 0,12 0,25 Klebsiella spp A 0,015 – 64 0,06 0,5 Moraxella catarrhalis ß + / ß- A 0,03 – 0,12 0,06 0,06 Morganelle morganii A 0,015 – 0,12 0,03 0,12 Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG A 0,004 – 0,008 0,008 – 0,015 0,008 0,015 0,008 0,015 Neisseria meningitides A 0,008 – 0,03 – < 0,015 Pasteurella canis A 0,008 – 0,06 - 0,03 Pasteurella dagmatis A =0,008 – 0,06 - 0,06 Pasteurella multocida A =0,008 – 0,06 0,015 0,015 Pasteurella spp A 0,03 – 32 0,06 0,25 Proteus mirabilis A 0,06 – 2 0,06 0,5 Proteus vulgaris A 0,06 – 2 0,5 1 Providencia rettgeri Providencia stuartii A 0,03 – 8 0,25 1 Providencia spp A 0,06 – 32 0,12 8 Pseudomonas aeruginosa A 0,06 – 32 0,5 2 Pseudomonas spp A < 0,03 – 4 0,25 1,0 Salmonella spp A 0,015 – 0,06 0,015 0,03 Serratia marcescens A 0,06 – 8 0,12 2 Serratia spp A 0,015 – 8 0,12 2 Shigella spp A 0,015 – 8 0,03 0,06 Stenotrophomonas maltophilia A 0,06 – 8,0 1,0 4,0 Vibrio cholerae A 0,002 – 0,06 0,04 0,04 Yersinia enterocolitica A 0,03 – 0,5 0,06 0,06 - Anaeróbios Bacteroides fragilis Peptostreptococcus Bifidobacterium spp Propionibacterium spp Clostridium perfringens Veillonella spp Fusobacterium spp Tabela 3: microrganismos anaeróbicos Concentração inibitória mínima (mg/L) suscetibilidade Grupo Limite 50% 90% Bacteróides fragilis A 0,15 – 16 1 4 Bacteróides ovatus B 2 – 8 4 - Bacteróides thetaiotaomicron B 1 – 8 4 4 Bacteróides vulgatus B 0,5 - > 64 4 > 64 Bifidobacterium spp A 2 – 8 2 – Clostridium difficile B 0,125 – 4 4 4 Clostridium perfringens A 0,25 – 0,5 0,25 0,5 Fusobacterium spp A 0,125 – 4 1 2 Peptostreptococcus A 0,0125 – > 64 0,5 8 Prevotella spp and Porphyromonas spp B 0,125 6 4 2 4 Propionibacterium spp A 0,12 6 0,25 0,25 0,25 Veillonella spp A 0,06 – 0,125 0,125 0,125 – Outros microrganismos Bartonella spp Mycobacterium leprae Chlamydia pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Chlamydia psittaci Mycoplasma hominis Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Rickettsia spp Legionella spp Ureaplasma urealyticum Tabela 4: outros microrganismos Concentração inibitória mínima (mg/L) suscetibilidade Grupo Limite 50% 90% Bartonella spp A 0,015 – 0,12 – – Chlamydia pneumoniae A 0,125 – 0,5 0,25 0,5 Chlamydia psittaci A 1 – – Chlamydia trachomatis A 0,25 – 1 0,25 0,5 Legionella pneumophila A 0,008 – 0,125 0,008 0,008 Legionella spp A 0,004 – 0,05 – 0,008 Mycobacterium avium C 2 – >8 8 >8 Mycobacterium spp A 1 – >8 2 2 Mycobacterium leprae A 0,75 – – Mycobacterium A 0,25 – 1 1 1 Tuberculosis A = 0,2 – – Mycoplasma hominis A 0,25 – 1 0,25 0,5 Mycoplasma pneumoniae A 0,5 – 1 – – Rickettsia A = 0,5 – – Ureaplasma urealyticum Microrganismos habitualmente com susceptibilidade intermediária – Aeróbios Gram-positivos Corynebacterium urealyticum Staphylococcus epidermidis methi-R Corynebacterium xerosis Staphylococcus haemolyticus methi-R Enterococcus faecium – Aeróbios Gram-negativos Burkholderia cepacia Campylobacter jejuni/coli – Anaeróbios Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides vulgatus Bacteroides ovatus Prevotella spp e Porphyromonas spp Microrganismos habitualmente resistentes – Aeróbios Gram-positivos Corynebacterium jeikeium Staphylococcus aureus methi–R Staphylococcus coagulase negative methi-R – Aeróbios Gram-negativos Alcaligenes xylosoxidans – Anaeróbios Bacteroides thetaiotaomicron – Outros microrganismos Mycobacterium avium Resistência O principal mecanismo de resistência é devido à mutação gyr-A. Foi documentado em 1997 resistência adquirirda ao levofloxacino: Streptococcus pneumoniae: =1% na França Haemophilus influenzae: raro Devido ao mecanismo de ação, normalmente não há resistência cruzada entre levofloxacino e outras classes de agentes antibacterianos. Outras informações Em infecções nosocomiais causadas por Pseudomonas aeruginosa pode ser necessária a terapia combinada. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS Farmacocinética em adultos normais Única múltipla Dose oral mg/dia 1 x 500 500 (1 x ao dia) 500 (2 x ao dia) Absorção Biodisponibilidade (%) 100 100 100 Tmax (h) 1,3 1,1 1,3 C max (µ/ml) 5,2 – 6,9 5,7 – 6,4 7,8 – 7,9 Cmin a (µg/ml) – 0,6 3,0 T ½ (h) 6 – 8 7 – 7,6 7,7 – 8 Ligação à proteína Tipo Albumina Albumina Albumina % 30-40 30-40 30-40 Distribuição Volume de distribuição (l) ~100 ~100 ~100 Tecido + fluído Osso Quadril poroso 1,6/0.6 – – Córtex da articulação do joelho 4,8/1,0 – – Joelho poroso 1,4/0,3 – – Pulmão 7,7/2,0 – – Mucosa brônquica 6,0/1,8 – – – 15 – Fluído de revestimento epitelial 10,9/3,0 – – Fluído vesicular – 4,0/1,0 6,7/1,0 “Steady state” dias – 3 3 Metabolismo Hepático (+) (+) (+) Renal – – – Outros tecidos – – – Metabólitos M1 Desmetil LVFX Desmetil LVFX Desmetil LVFX M2 N-oxido LVFX N-oxido LVFX N-oxido LVFX Excreção “clearance” renal (ml/mim) 125,5 120,7 104,0 Urina % 87 (% droga) (95) (% metabólito) (5) Fezes 13 Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal Clearance de Creatinina Dose única oral: 500 mg Clcr (Ml/mim) Cmax (µg/ml) Cl r a (ml/mim) T ½ (h) 50-80 7,6 ± 1,8 9,1 ± 0,9 57 20-49 7,1 ± 3,1 26,6 ± 10,2 26 <20 8,2 ± 2,6 34,8 ± 5,5 13 <5 (hemodiálise) 5,7 ± 1,0 76,1 ± 41,5 <5 (CAPD b) 6,9 ± 2,3 50,7 ± 23,8 a CIR = clearance renal de creatinina para levofloxacina b CAPD = diálise peritonial ambulatorial crônica Absorção O levofloxacino administrado pela via oral é rápida e quase completamente absorvida com pico de concentração plasmática obtido dentro de 1,3 h (Cmáx: 5,2-6,9 µg/mL após doses únicas de 500 mg de levofloxacino). A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 100%. O levofloxacino apresenta uma farmacocinética linear variando entre 150-600 mg. O efeito da absorção do levofloxacino é pouco alterado com a ingestão de alimentos. Distribuição Aproximadamente 30-40% de levofloxacino está ligado às proteínas séricas. Doses múltiplas de 500 mg de levofloxacino, uma vez ao dia, mostraram acumulação insignificante. Há um modesto, mas previsível acúmulo de levofloxacino após doses de 500 mg, duas vezes ao dia. O estado de equilíbrio “steady state” é atingido em período de 3 dias. Penetração nos tecidos e fluido corpóreos Penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento epitelial As concentrações máximas de levofloxacino na mucosa brônquica e no fluido de revestimento epitelial após 500 mg por via oral foram de 8,3 µg/g e 10,8 µg/mL, respectivamente com níveis de penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento epitelial sérico de 0,9 a 1,8 e 0,8 a 3 respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração. Penetração nos tecidos pulmonares As concentrações máximas de levofloxacino no tecido pulmonar após 500 mg por via oral foram de aproximadamente 11,3 µg/g e foram alcançadas entre 4-6 horas após a administração com níveis de penetração no plasma do tecido pulmonar variando entre 2-5. As concentrações nos pulmões conseqüentemente excederam às do plasma. Penetração nos fluidos vesiculares Nos fluidos de vesículas as concentrações máximas de levofloxacino de 4,0 e 6,7 µg/mL, foram alcançadas 2 – 4 horas após a administração, após 3 dias de tratamento com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente com uma proporção (fluido vesical/plasma) de aproximadamente 1. Penetração no tecido ósseo O levofloxacino apresenta boa penetração no tecido cortical e poroso, tanto no fêmur proximal quanto distal, com níveis de penetração (osso/plasma) de 0,1 a 3,0. A penetração no osso é rápida, levando-se aproximadamente 2 horas para alcançar a concentração máxima. Penetração no fluido cérebro-espinhal O levofloxacino apresenta baixa penetração no fluido cérebro-espinhal. Penetração no tecido prostático Após administração oral de 500 mg de levofloxacino uma vez ao dia durante três dias, as concentrações médias no tecido prostático foram 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2,0 µg/g respectivamente após 2 horas, 6 horas e 24 horas; a concentração média próstata/ plasma foi 1,84. Concentração urinária As concentrações urinárias médias, 8 – 12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 600 mg de levofloxacino foram de 44 µg/mL, 91 µg/mL e 162 µg/mL, respectivamente. Metabolismo O levofloxacino é metabolizado numa proporção muito pequena, sendo os metabólitos: a desmetil-levofloxacino e N-óxido levofloxacino. Menos de 5% da dose desses metabólitos são excretados na urina. O levofloxacino é estereoquimicamente estável e não sofre inversão quiral. Eliminação Após administrações oral, o levofloxacino é eliminado de modo relativamente lento do plasma (t1/2: 6- 8 h). A excreção é principalmente por via renal (> 85% da dose administrada). Diferenças de sexo As análises separadas de pacientes do sexo masculino e feminino não mostraram nenhuma diferença clínica relevante na farmacocinética do levofloxacino. Pacientes idosos Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino entre jovens e pacientes idosos, exceto aquelas diferenças associadas ao clearance de creatinina. Pacientes com insuficiência renal A farmacocinética do levofloxacino é afetada pela insuficiência renal. Quando a função renal está reduzida, a eliminação renal e o clearance são diminuídos, e a meia-vida de eliminação é aumentada. CLCr [mL/min] < 20 20 - 40 50 - 80 CRL* [mL/min] 13 26 57 t 1/2 [h] 35 27 9 - 17 - * CRL = taxa de clearance renal do levofloxacino