Advertências tecnomet

Precauções
Gerais: Metotrexato tem alto potencial de toxicidade, usualmente relacionado à dose, no entanto em todas as doses foram observados efeitos adversos. O médico deve estar familiarizado com as várias características da droga e seu uso clínico estabelecido. Os pacientes sob terapia devem estar sujeitos a supervisão apropriada, de modo que sinais ou sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas possam ser detectados e avaliados com a mínima demora.
A maioria das reações adversas é reversível, se detectada no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, associado às medidas apropriadas, incluindo-se o uso de leucovorina cálcica se necessário. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas de toxicidade.

Este produto contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao Ácido Acetil Salicílico.

Informações para o paciente: os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas precoces de toxicidade e da necessidade de procurar o médico imediatamente caso eles ocorram, além da necessidade de acompanhamento profissional, incluindo exames laboratoriais periódicos.
Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatoide e psoríase e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.
Os pacientes devem ser informados do benefício em potencial e dos riscos do uso do metotrexato. O risco de efeitos na reprodução deve ser discutido com os pacientes (homens ou mulheres) que estejam fazendo uso de metotrexato.

Exames laboratoriais: pacientes em terapia com metotrexato devem ser cuidadosamente monitorados para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas, avaliação da função renal e raios X de tórax. Na terapia da artrite reumatoide e psoríase, a monitoração desses parâmetros é recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação da função renal e hepática a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de concentrações séricas elevadas de metotrexato (ex. desidratação), monitoração mais frequente também é indicada.
A relação entre alteração nos exames de função hepática e desenvolvimento de fibrose ou cirrose hepática não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática foram observadas com frequência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, de se modificar a terapia. Anormalidades persistentes nesses exames e/ou diminuição das concentrações plasmáticas de albumina podem ser indicadores de toxicidade hepática grave, por isso requerem avaliação.
Avaliação de função pulmonar pode ser útil, se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato. A farmacologia clínica do metotrexato não foi bem estuda em indivíduos idosos. Em consequência da diminuição da função hepática e renal, como também menores depósitos de folatos nesta população, doses relativamente baixas devem ser consideradas e esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais prematuros de toxicidade.

Carcinogênese, mutagênese e dano à fertilidade: nenhum estudo controlado em seres humanos existe quanto ao risco de neoplasia com metotrexato. Metotrexato foi avaliado em alguns estudos animais quanto ao potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora exista evidência que o metotrexato cause dano cromossômico em células somáticas de animais e nas células da medula óssea em seres humanos, a significância clínica desses achados permanece incerta. A avaliação do potencial carcinogênico do metotrexato é complicada pelas evidências conflitantes de aumento no risco de certos tumores na artrite reumatoide. O benefício deve ser pesado quanto ao risco em potencial antes do uso do metotrexato como droga única ou em combinação com outras, especialmente em crianças e adultos jovens.
O metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais em seres humanos. Também há relatos de prejuízo à fertilidade, oligoespermia e disfunção menstrual em seres humanos, durante a terapia e por pequeno período após o seu término.

Uso pediátrico: a segurança na população pediátrica foi estabelecida em pacientes recebendo metotrexato como tratamento quimioterápico para neoplasias e no tratamento da artrite reumatoide juvenil

Toxicidade nos diferentes sistemas
Gastrintestinais: em vigência de vômito, diarreia ou estomatite, que podem resultar em desidratação, o metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação. O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de úlcera péptica ou colite ulcerativa.

Hematológico: o metotrexato pode afetar a hematopoiese e causar anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia. Em pacientes com neoplasia e deficiência hematopoética preexistente, a droga deve ser utilizada com cautela. Em estudos clínicos controlados em artrite reumatoide (n=128), leucopenia (leucócitos < 3.000/mm3) foi vista em dois pacientes, trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3) em seis e pancitopenia em dois. O uso de metotrexato deve ser imediatamente interrompido se houver queda significativa na contagem das células sanguíneas. Pacientes com granulocitopenia grave e febre devem ser avaliados imediatamente e, normalmente, requerem terapia parenteral com antibiótico de amplo espectro.

Hepáticas: o metotrexato tem potencial para causar hepatotoxicidade aguda (transaminases elevadas) e crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal e geralmente ocorre após o uso prolongado (geralmente 2 anos ou mais) e após dose total de pelo menos 1,5 g. Em estudos com pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ocorrer em função da dose cumulativa total e foi maior na presença de alcoolismo, obesidade e idade avançada. A exata taxa de incidência não foi determinada e a taxa de progressão e reversibilidade das lesões não é conhecida. Cautela especial está indicada na presença de lesão hepática preexistente ou de disfunção hepática. Exames da função hepática, incluindo dosagem de albumina plasmática, devem ser feitos periodicamente mas, com frequência, estão normais quando do desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis somente por biópsia.
Na psoríase, recomenda-se biópsia hepática quando a dose cumulativa total chega a 1,5 g; presença de fibrose moderada ou cirrose normalmente determinam interrupção da droga; fibrose leve normalmente sugere repetição da biópsia após 6 meses. Alterações histológicas leves, tais como esteatose e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes da terapia. Embora essas leves alterações não sejam, normalmente, razão para evitar ou interromper a terapia, a droga deve ser utilizada com cautela. Os exames de função hepática normalmente não predizem com segurança as alterações histológicas nessa população.
Não foi estabelecido quando realizar biópsia hepática em pacientes com artrite reumatoide, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há um estudo com 217 pacientes com artrite reumatoide submetidos à biópsia hepática antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1.500 mg) e com 714 pacientes submetidos à biópsia somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 casos (7%) de fibrose, dos quais 60 eram leves, e 1 caso (0,1%) de cirrose.

Infecção ou estados imunológicos: o metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e é normalmente contraindicado em pacientes com evidência clara ou laboratorial de síndrome de imunodeficiência. A imunização pode ser ineficaz quando dada durante a terapia com metotrexato. Geralmente não se recomenda imunização com vacinas virais. Existem relatos de infecção disseminada pela vacina após imunização para varíola em pacientes em terapia com metotrexato. Hipogamaglobulinemia foi raramente relatada.

Neurológicas: existem relatos de leucoencefalopatias após administração intravenosa de metotrexato a pacientes que haviam feito radioterapia do sistema nervoso central. Leucoencefalopatia crônica também foi descrita em pacientes com osteossarcoma que receberam doses altas ou repetidas associadas a leucovorina, mesmo sem radioterapia. A interrupção do metotrexato nem sempre resulta em recuperação completa. Uma síndrome neurológica aguda transitória foi observada em pacientes tratados com regime de altas doses. As manifestações clínicas incluem comportamento inadequado, sinais sensitivomotores focais e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.

Pulmonares: sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite não específica ocorrendo durante a terapia com metotrexato podem ser indicativos de lesão potencialmente perigosa e requerem interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltração intersticial ao raio-X de tórax, devendo-se excluir processo infeccioso. Essa lesão pode ocorrer com quaisquer doses.

Renais: A nefrotoxicidade se deve, primariamente, à precipitação de metotrexato e 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. Para uma segura administração, especial atenção deve-se dar à função renal, incluindo adequada hidratação, alcalinização urinária e dosagem sérica de metotrexato e de creatinina.

Outras precauções: O metotrexato difunde-se vagarosamente para o terceiro espaço (ex., derrame pleural ou ascite). Isso resulta em uma meia vida plasmática prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com acúmulo de líquido no terceiro espaço, é aconselhável retirar esse fluido antes do início do tratamento e monitorar a concentração sérica de metotrexato.

Advertências:
Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de psoríase e artrite reumatoide. No tratamento de psoríase ou artrite reumatoide, o uso do metotrexato deve-se restringir-se a pacientes com diagnóstico bem estabelecido.
1) Há relatos que o metotrexato causou morte fetal e/ou anomalias congênitas. Portanto, não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar, a menos que haja evidência médica clara que os benefícios esperados superam os riscos considerados. Pacientes grávidas com psoríase ou artrite reumatoide não devem receber metotrexato.
2) Monitoramento periódico de toxicidade, incluindo contagem de plaquetas, e testes das funções hepática e renal são uma parte obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias hepáticas periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminação de metotrexato (ex. disfunção renal, derrames pleurais ou ascite) devem ser monitorados mais frequentemente.
3) O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose, mas em geral, somente após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são observadas com frequência e normalmente são transitórias e assintomáticas. A biópsia hepática realizada após uso contínuo de metotrexato pode revelar alterações histológicas, fibrose e cirrose já foram relatadas; muitas vezes essas últimas lesões não são precedidas por sintomas ou exames anormais da função hepática.
4)Doença do pulmão induzida por metotrexato é uma lesão potencialmente perigosa, que pode ocorrer de maneira aguda a qualquer momento durante a terapia e que foi relatada em doses baixas como 7,5 mg/semana. Nem sempre é completamente reversível. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) podem requerer interrupção do tratamento e investigação cuidadosa.
5)O metotrexato pode produzir depressão acentuada da medula óssea, resultando em anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia.
6)Diarreia e estomatite ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterite hemorrágica e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.
7)A terapia com metotrexato em pacientes com insuficiência renal deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção
renal retarda a eliminação do metotrexato.
8) Supressão grave e inesperada da medula (algumas vezes fatal) e toxicidade gastrintestinal foram relatadas com administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) com alguns AINE.