Características farmacológicas tiorfan

TIORFAN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de TIORFAN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com TIORFAN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
Racecadotrila é rapidamente absorvida pela via oral.
Distribuição:
Depois da administração oral de racecadotrila marcado com C14 em voluntários sadios, a concentração de racecadotrila foi 200 vezes maior em plasma do que nas células do sangue e 3 vezes superior no plasma do que no sangue total.
A distribuição de radiocarbono em outros tecidos do corpo foi moderada, tal como indica pelo volume de distribuição aparentemente médio de 66,4 Kg em plasma.
90% do metabólito ativo da racecadotrila, a (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, se une nas proteínas plasmáticas, principalmente na albumina.
A duração e a magnitude do efeito de racecadotrila é dose-dependente. O pico de atividade inibidora sobre a encefalinase plamática se observa aproximadamente 2 horas depois da administração e corresponde a uma inibição de 90% com a dose de 1,5 mg/kg. A duração da atividade inibitória sobre a encefalinase plasmática é de aproximadamente 8 horas.

Metabolismo:
A meia-vida da racecadotrila, avaliada como inibição da encefalinase plasmática, é de aproximadamente 3 horas.
Aracecadotrila se hidroliza rapidamente ao (RS)-N-(1-oxo-2(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, o metabólito ativo, que, por sua vez, se transforma em metabólitos inativos identificados como sulfóxido de S-metil tiorfano, ácido 2-metanosulfonilometil propiónico e ácido 2-metilsulfonilometilpropiónico, formando mais de 10% de exposição sistêmica do fármaco precursor.
Outros metabólitos menores também foram detectados e quantificados em urina e fezes.
Os dados in vitro indicam que a racecadotrila/tiorfano e os quatros metabólitos inativos principais não induzem as isoformas das enzimas CYP (família 3ª, 2ª6, 2B6, 2C9/2C19, família 1A, 2E1) e enzimas UGTs conjugadas em um ponto que poderia ser clinicamente relevante.
Na população pediátrica, os resultados farmacocinéticos são semelhantes aos da população adulta, atingindo Cmax em 2 horas e 30 minutos após a administração. Não há acumulação após múltiplas doses administradas a cada 8 horas durante 7 dias.

Excreção:
Aracecadotrila é eliminada sob a forma de metabolitos ativos e inativos. A principal via de eliminação é renal (81,4%) e, a um grau muito menor, fecal (cerca de 8%). A eliminação por via pulmonar não é significativa (menos do que 1% da dose).

Propriedades Farmacodinâmicas
TIORFAN® é um inibidor de encefalinase, a enzima responsável pela decomposição das encefalinas. É um inibidor seletivo, porém reversível, e protege as encefalinas endógenas que são fisiologicamente ativas no trato digestivo.
TIORFAN® é um agente antisecretor intestinal puro, que demonstrou não ter qualquer efeito sobre a motilidade gastrintestinal. Reduz a hipersecreção intestinal de água e eletrólitos causada pela toxina do cólera ou inflamação sem afetar a secreção basal. Portanto, não há qualquer efeito sobre o intestino normal.
Quando administrado por via oral, a inibição da encefalinase é puramente periférica.
TIORFAN® não afeta a atividade da encefalinase no sistema nervoso central, e não demonstrou produzir dependência nem efeitos estimulantes ou sedativos no sistema nervoso central. Racecadotrila é um pró-fármaco que precisa hidrolisar em seu metabolito ativo tiorfan, o qual é um inibidor da encefalinasa, peptidasa de membrana celular localizado em vários tecidos, de forma notável no epitélio do intestino delgado. Esta enzima contribui para a digestão de peptídeos exógenos como a quebra de peptídeos endógenos, tais como encefalinas.
A racecadotrila protege as encefalinas de degradação enzimática prolongando a sua ação nas sinapses encefalinérgicas do intestino delgado e reduzindo a hipersecreção.
A racecadotrila é um anti-secretor intestinal puro. Diminui hipersecreção intestinal de água e eletrólitos induzida pela toxina da cólera ou inflamação e não tem efeitos na secreção basal. A racecadotrila exerce atividade antidiarreia rápida, sem alterar o tempo de trânsito intestinal.
Em dois ensaios clínicos em crianças, o racecadotrila reduzido em 40% e 46%, respectivamente, do peso do deposições durante as primeiras 48 horas. Uma redução significativa foi também observada em duração diarreia e a necessidade de reidratação. Uma meta-análise de dados de pacientes individuais (9 ensaios clínicos randomizados com racecadotrila em função dos dados placebo mais uma solução de reidratação oral) coletadas de pacientes individuais 1384 crianças que sofrem de diarreia aguda de gravidade variável e tratados como pacientes hospital ou em ambulatório. A idade média dos pacientes foi de 12 meses (intervalo interquartil: 6-39 meses). Um total de 714 pacientes tinha menos 1 ano e 670 pacientes tinham 1 ano de idade. O peso médio estava compreendido entre 7,4 kg e 12,2 kg nos estudos. A duração média total de diarreia após a inclusão foi 2,81 dias para placebo e 1,75 dias para racecadotrila. A proporção de pacientes recuperados foi maior nos grupos racecadotrila comparação com o placebo [Hazard Ratio (HR): 2,04; 95% IC 1,85-2,32; P <0,001; Regressão de Cox]. O resultados foram muito semelhantes para lactentes (<1 ano) (HR: 2,01; 95% CI 1,71-2,36; p <0,001) e crianças (> 1 ano) (HR: 2,16; IC de 95% 1,83-2,57, p <0,001). Em estudos em pacientes hospitalizados (N = 637 pacientes), a razão entre a média de racecadotrila / Depoimentos do placebo foi CI 0,59 (95%: 0,51 0,74; p <0,001). Em estudos em pacientes ambulatórios (n = 695 pacientes), a relação entre a média fezes diarreicas racecadotrila / placebo foi de 0,63 (95% CI ,47-,85, p <0,001).
A racecadotrila não causa distensão abdominal. Durante o desenvolvimento clínico, a racecadotrila produziu obstipação secundário em grau semelhante ao produzido em placebo. Quando se administra por via oral, sua atividade é exclusivamente periférica, sem efeitos sobre o sistema nervoso central.
Um estudo cruzado randomizado mostrou que a cápsula de 100 mg de racecadotrila em doses terapêuticas (1 cápsula) ou em doses supra-terapêutica (4 cápsulas) não induziu um prolongamento do intervalo QT / QTc em 56 voluntários saudáveis (ao contrário da moxifloxacina, utilizada como controle positivo).