Características farmacológicas topiramato

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Propriedades farmacodinâmicas
O topiramato é um novo agente antiepiléptico, classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua dos neurônios foram bloqueados pelo topiramato de maneira dependente do tempo, sugerindo uma ação bloqueadora do canal de sódio, efeito este conhecido como “bloqueio de canal dependente do estado” (na verdade, os canais não são bloqueados, mas sim a frequência com que eles são reativados é que apresenta se diminuída). O topiramato aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa os receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de íons cloreto para dentro dos neurônios, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.
Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato ativar o subtipo kainato/AMPA (ácido -amino-3- hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente sobre a atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA.
Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, numa faixa variando de 1 μM a 200 μM, sendo que a atividade mínima é observada numa faixa de 1μM a 10 μM. Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado como o principal responsável pela atividade antiepiléptica do topiramato.
Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinergista, enquanto que a combinação com a fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva.
Em estudos clínicos bem controlados, não foi verificada nenhuma correlação entre as alterações nas concentrações plasmáticas do topiramato e a sua eficácia clínica. Não foi demonstrada nenhuma evidência de tolerância no homem.

Propriedades farmacocinéticas
O topiramato é bem absorvido e de maneira rápida. Após a administração de uma dose oral de 100 mg de topiramato em voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (Cmax) foi de 1,5 μg/mL, obtido num período de 2 a
3 horas (Tmax). Com base na recuperação da radioatividade na urina, determinou-se que, após a administração de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com 14C, a absorção foi de no mínimo 81%.
A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de maneira clinicamente significativa ingestão de alimentos. A ligação às proteínas plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Foi observada uma baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável concentrações plasmáticas acima de 4 μg/mL. O volume de distribuição variou de maneira inversamente proporcional à dose. O volume de distribuição aparente médio foi de 0,55 L/kg, para uma dose única variando de 100 a 1.200 mg. Houve diferença no volume de distribuição relacionada com o sexo, sendo os valores obtidos em mulheres cerca 50% dos valores obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem gordura presente nas mulheres e não apresentou consequências clínicas.
Em voluntários sadios, o topiramato não é completamente metabolizado (aproximadamente 20%). Contudo, ele é metabolizado em até 50% nos pacientes sob o tratamento antiepiléptico concomitante com conhecidos indutores de enzimas metabolizantes de drogas. No plasma, urina e fezes foram isolados, caracterizados e identificados seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucoronidação. Cada metabólito representa menos de 3% radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com 14C. Dois metabólitos, os quais mantiveram a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.
Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e seus metabólitos através dos rins (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com 14C foi excretada inalterada na urina, num período de quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, o “clearance” renal médio foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min, respectivamente. Há evidências de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde topiramato foi administrado concomitantemente com a probenecida, tendo sido observado um aumento do “clearance” renal do topiramato.
De modo geral, o “clearance” plasmático do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a administração oral.
O topiramato apresenta baixo grau de variabilidade nas concentrações plasmáticas indivíduos e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com o “clearance” plasmático permanecendo constante e a área sob curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional à dose, numa faixa doses orais únicas de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função normal podem levar de 4 a 8 dias para alcançar as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes a voluntários sadios, a Cmax média foi de 6,76 μg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática, após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg, duas vezes ao dia, aproximadamente 21 horas.
Após a administração concomitante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, observaram-se aumentos nas concentrações plasmáticas de topiramato, proporcionais à dose.
O “clearance” plasmático e renal do topiramato apresentou-se diminuído em pacientes disfunção renal (CLCR ≤60 mL/min). Em pacientes com doença renal em estágio final, “clearance” plasmático apresentou-se reduzido. Como resultado, para uma mesma administrada, as concentrações plasmáticas de topiramato no estado de equilíbrio, em pacientes com disfunção renal, devem ser maiores do que as obtidas em pacientes função renal normal. O topiramato é eficientemente removido do plasma através de hemodiálise.
Em pacientes idosos, o “clearance” plasmático do topiramato permanece inalterado, ausência de doenças renais subjacentes.
O “clearance” plasmático do topiramato diminui em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.
A farmacocinética do topiramato é linear em crianças, assim como em adultos, com “clearance” independente da dose e concentrações plasmáticas na fase de equilíbrio que aumentam proporção à dose. No entanto, as crianças apresentam clearance mais alto e meia-vida eliminação mais curta. Consequentemente, as concentrações plasmáticas de topiramato podem ser menores em crianças comparado com adultos, para a mesma dose em mg/
Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas na fase de equilíbrio.