Interações medicamentosas tracleer

Bosentana é um indutor das isoenzimas citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Dados in vitro também sugerem a indução no CYP2C19. Consequentemente, as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas diminuirão quando Tracleer* for co-administrado. Deve-se considerar a possibilidade de eficácia alterada das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas. O ajuste de dose destes medicamentos pode ser necessário após o início do tratamento com Tracleer*, mudança de dose ou descontinuação. Bosentana é metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode aumentar a concentração plasmática de bosentana (ver Cetoconazol). Não foi estudada a influência dos inibidores de CYP2C9 na concentração de bosentana. A combinação deve ser adotada com cautela. A administração concomitante com fluconazol que, principalmente, inibe a CYP2C9, mas também em parte a CYP3A4, poderia levar a grandes aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana. A combinação não é recomendada (ver Advertências). Pela mesma razão, a administração concomitante de um potente inibidor da CYP3A4 (como cetoconazol, itraconazol e ritonavir) e um inibidor da CYP2C9 (como voriconazol) com Tracleer* não é recomendada (ver Advertências). Estudos específicos de interação medicamentosa mostraram que: Contraceptivos hormonais: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg, duas vezes ao dia, durante sete dias com contraceptivo oral contendo 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol diminuiu a AUC de noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%, respectivamente. Contudo, diminuições na exposição em pacientes individuais foram tão altas quanto 56% e 66%, respectivamente. Portanto, os contraceptivos hormonais, incluindo-se os orais, injetáveis, transdérmicos e formas de implante, podem não serem seguros quando administrados concomitantemente a Tracleer*. Conseqüentemente, mulheres em idade fértil devem adotar um método adicional ou um método contraceptivo alternativo seguro quando administradas com Tracleer*. Ciclosporina A: A administração concomitante de Tracleer* e ciclosporina A é contra-indicada (ver Contra-indicações). Quando esses dois medicamentos foram administrados concomitantemente, as concentrações iniciais de bosentana foram aproximadamente 30 vezes maior que a concentração encontrada após a administração de bosentana isoladamente. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de bosentana foram de 3 a 4 vezes maiores quando comparadas com a administração isolada de bosentana. O mecanismo dessa interação medicamentosa é desconhecido. As concentrações sangüíneas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram aproximadamente em 50%. Tacrolimus, sirolimus: A administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e Tracleer* não foi estudada no ser humano, mas pode resultar em aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana, como na administração concomitante com ciclosporina A. A administração concomitante de Tracleer* pode reduzir as concentrações plasmáticas de tracrolimus e sirolimus. Portanto, o uso concomitante de Tracleer* e tacrolimus ou sirolimus não é recomendado. Pacientes que precisem da combinação devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a eventos adversos relacionados ao Tracleer* e às concentrações sanguíneas de tacrolimus e sirolimus. Glibenclamida (gliburida): A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu a concentração plasmática de glibenclamida (um substrato de CYP3A4) em 40%, com potencial de redução significativa do efeito hipoglicemiante.. As concentrações plasmáticas de bosentana também diminuíram em 29%. Adicionalmente, a incidência aumentada de aminotransferases elevadas foi observada em pacientes que receberam terapia concomitante. Bosentana e glibenclamida inibem a bomba eliminadora de sais biliares, que poderia explicar as aminotransferases elevadas. Neste contexto, esta combinação não deve ser usada (ver Advertências). Não há dados de interações medicamentosas com outras sulfoniluréias. Varfarina: A administração concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em pacientes saudáveis diminuiu a concentração tanto de S-varfarina (um substrato de CYP2C9) como de R-varfarina (um substrato de CYP3A4) em 29% e 38%, respectivamente. A experiência clínica da administração concomitante de bosentana e varfarina em pacientes com HAP não resultou em mudanças clinicamente relevantes na International Normalized Ratio (INR) ou na dose de varfarina (linha de base versus final dos estudos clínicos). Adicionalmente, a freqüência de mudanças na dose de varfarina, durante os estudos clínicos devido às mudanças no INR ou devido aos eventos adversos, foi semelhante entre os pacientes tratados com bosentana ou que receberam placebo. Nenhum ajuste de dose é necessário para varfarina e agentes anticoagulantes orais semelhantes quando o tratamento com bosentana é iniciado, mas recomenda-se a intensificação da monitorização do INR, especialmente, durante o ínicio do tratamento com bosentana e o período de aumento da dose de bosentana. Sinvastatina: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4), e de seu metabólito ativo ß-hidroxiácido em 34% e 46%, respectivamente. As concentrações plasmáticas de bosentana não foram afetadas pela administração concomitante de sinvastatina. Recomenda-se a monitorização dos níveis de colesterol plasmáticos e, se necessário, subseqüente ajuste de dose. Cetoconazol: A administração concomitante de Tracleer* 62,5 mg duas vezes ao dia, durante 6 dias, e cetoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, aumentou as concentrações plasmáticas de bosentana em aproximadamente duas vezes. Apesar de não ter sido demonstrado através de estudos in vivo, espera-se que haja aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana com outros inibidores potentes da CYP3A4 (como itraconazol e ritonavir). Pacientes deficientes em CYP2C9 e administrados com inibidores de CYP3A4 correm o risco de ter aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana em maiores proporções capazes de levar a potenciais eventos adversos danosos. Digoxina: A administração concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, diminuiu a AUC, Cmáx e o Cmín de digoxina em 12%; 9% e 23%, respectivamente. O mecanismo para esta interação pode ser a indução de glicoproteína-P. Esta interação não parece ter relevância clínica. Epoprostenol: Dados limitados, obtidos a partir de um estudo clínico (AC-052-356), no qual dez pacientes pediátricos receberam a combinação de Tracleer* e epoprostenol, indicaram que após administrações de doses únicas e múltiplas, a Cmáx e os valores de AUC de bosentana foram semelhantes aos dos pacientes com ou sem infusão contínua de epoprostenol. Rifampicina: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia durante sete dias e, rifampicina, um potente indutor de CYP2C9 e CYP3A4, em 9 pacientes saudáveis, diminuiu a concentração plasmática de bosentana em 58% e, esta diminuição pôde alcançar quase 90% em um caso individual. É esperada uma subseqüente redução significativa no efeito de bosentana quando administratada concomitantemente a rifampicina. Faltam dados a respeito de outros indutores de CYP3A4, por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e planta de St John, mas espera-se que a administração concomitante leve à redução da exposição sistêmica ao bosentana. Uma redução clinicamente significativa de eficácia não pode ser excluída. Sildenafil: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia (estado de equilíbrio) com sildenafil 80 mg, três vezes ao dia (estado de equilíbrio) em voluntários saudáveis durante 6 dias resultou na diminuição da AUC do sildenafil em 63% e um aumento da AUC de bosentana em 50%. Recomenda-se cautela na administração concomitante.