Características farmacológicas tramadol

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SOLUÇÃO INJETÁVEL:
Características farmacológicas: Este medicamento contém como princípio ativo o cloridrato de tramadol: [(+) trans – 2 – (dimetilaminometil) -1 – (m-metoxifenil) ciclohexanol], um potente analgésico opioide de ação central.

Propriedades Farmacodinâmicas: O mecanismo de ação do cloridrato de tramadol não é completamente conhecido, mas sabe-se que ele pode ligar-se aos receptores opioides μ e também inibir a recaptação da norepinefrina e serotonina. Atua da mesma forma que as endorfinas e as encefalinas, ativando com suas moléculas, receptores ao nível de células nervosas, o que leva a diminuição da dor.
Produz menos efeitos adversos em relação aos sistemas circulatório e respiratório e tem pequeno potencial de abuso quando comparado a outros analgésicos narcóticos.

Propriedades Farmacocinéticas: Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico de concentração sérica (C ) é máx atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é de quase 100%. A meia-vida de absorção é de 0,38±0,18h.
O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (V = 203±40L) e liga-se às d,ß proteínas plasmáticas em cerca de 20%.
O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontrados no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose respectivamente aplicada).
A inibição de um ou ambos os tipos de isoenzimas CYP3A4 e CYP2D6 envolvidos na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seu metabólito ativo. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes. O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 6 horas. Em pacientes acima de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são 13,3±4,9h (tramadol) e 18,5±9,4h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3h e 36h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina <5mL/minuto), os valores foram 11±3,2h e 16,9±3h; em um caso extremo 19,5h e 43,2h, respectivamente.
Em humanos, o tramadol é principalmente metabolizado por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente o Odesmetiltramadol
é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, 11 (onze) metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que a droga mãe. A meia-vida (6 voluntários sadios) é de 7,9h (5,4-9,6h). O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa terapêutica.
A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100- 300ng/mL é usualmente eficaz.

Dados pré-clínicos de segurança: Após administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central (salivação, convulsão, agitação e redução do ganho de peso) após doses altas, consideravelmente acima do limite terapêutico.
Ratos e cães toleraram doses orais de 20mg/kg e 10mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram dose retal de 20mg/kg de peso corpóreo, sem quaisquer reações.
Em ratos, doses de no mínimo 50mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Problemas observados com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.
Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos; estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico.
Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos. Em ratos, não se demonstrou aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas no fígado em animais machos (aumento dose dependente, não-significante a partir de 15mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significante, mas não dosedependente).
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CÁPSULA:
Propriedades Farmacodinâmicas
O cloridrato de tramadol cápsula contém como princípio ativo o cloridrato de tramadol [(+) trans-2-(dimetilaminometil) – 1 – (m-metoxifenil)-ciclohexanol], um potente analgésico opioide de ação central.
O mecanismo de ação do cloridrato de tramadol não é completamente conhecido, mas sabe-se que ele pode ligar-se aos receptores opioides μ e também inibir a recaptação da norepinefrina e serotonina. Atua da mesma forma que as endorfinas e as encefalinas, ativando com suas moléculas, receptores ao nível de células nervosas, o que leva a diminuição da dor.
Produz menos efeitos adversos em relação aos sistemas circulatório e respiratório e tem pequeno potencial de abuso quando comparado a outros analgésicos narcóticos.

Propriedades Farmacocinéticas
Em humanos, cerca de 90% do tramadol é absorvido após administração oral. A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h.
Uma comparação das áreas das curvas de concentração sérica de tramadol após administração via oral e I.V. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para tramadol cápsulas. Comparado com outros analgésicos opiáceos, a biodisponibilidade absoluta de tramadol cápsulas é extremamente alta.
As concentrações séricas de pico são atingidas cerca de 2 horas após administração de tramadol cápsulas.
O Tmáx é de 2,2 horas.
O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,ß = 203 ± 40 l) e liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 20%.
O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica.
Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontrados no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose respectivamente aplicada).
A inibição de um ou ambos os tipos das isoenzimas CYP3A4 e CYP2D6 envolvidos na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seu metabólito ativo. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.
O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada e a meia-vida de eliminação é aproximadamente de 6 horas. Em pacientes acima de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vida de eliminação são 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (Odesmetil tramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente. Em humanos, o tramadol é principalmente metabolizado por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glicorônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos.
Até o momento, 11 (onze) metabólitos foram detectados na urina.
Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que a droga mãe. A meia-vida (6 voluntários sadios) é 7,9 h (5,4 – 9,6 h).
O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa terapêutica.
A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dosedependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados Pré-clínicos de segurança
Dados de um estudo indicam que após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínicoquímicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima do limite terapêutico: (salivação, convulsão, agitação e redução do ganho de peso) ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram dose retal de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem quaisquer reações.
Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.
Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos; estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Dados de estudos realizados para avaliar quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos
Em ratos, não se demonstrou aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas no fígado em animais machos (aumento dose dependente, não significante a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significante, mas não dose-dependente).