A associação trimetoprima e sulfadiazina pode aumentar a atividade de derivados cumarínicos. Trimetoprima-sulfadiazina pode interagir com metotrexato e, desta maneira, aumentar o risco de reações adversas hematológicas. A trimetoprima inibe o metabolismo da fenitoína e, conseqüentemente, aumenta seus efeitos. A trimetoprima diminui a depuração renal da zidovudina. Foi relatada insuficiência reversível da função renal em pacientes com transplante renal tratados concomitantemente com ciclosporina e trimetoprima-sulfadiazina.