O fumo e algumas drogas como a fenitoína que induzem o metabolismo hepático microssomal podem resultar em um aumento na depuração da cafeína e algumas drogas como os contraceptivos orais podem diminuir a taxa de depuração pela inibição da metabolização da cafeína; o uso de cafeína com estimulantes do SNC pode resultar em estimulação excessiva do SNC; a cafeína pode aumentar a excreção renal de lítio e pode reduzir seu efeito terapêutico; a cafeína, em altas doses, pode produzir arritmias cardíacas ou hipertensão em usuários de inibidores da monoamino oxidase (IMAO).
A interferência do paracetamol na metabolização de outros medicamentos é desprezível e a influência destes medicamentos na ação e na toxicidade do paracetamol é igualmente desprezível.