A eficácia e a segurança do mononitrato de isossorbida de liberação programada (LP) foram avaliadas em vários estudos envolvendo pacientes portadores de doença arterial coronariana crônica.
Em um estudo duplo-cego, prospectivo, Chrysant et al. (1995) incluíram 313 pacientes portadores de angina estável crônica que foram randomizados para receber placebo ou mononitrato de isossorbida de LP em dose única pela manhã, nas seguintes opções posológicas: 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 240 mg. Foram realizados testes ergométricos nos dias 1, 7, 14, 28 e 42 após o início do tratamento, pela manhã, imediatamente antes da administração do medicamento teste e também quatro e oito horas após sua utilização. Depois da dose inicial, todos os grupos de pacientes apresentaram aumento significativo do tempo de tolerância ao esforço nos exames realizados quatro e 12 horas após a tomada do medicamento (p ≤ 0,01). O efeito adverso mais frequente foi cefaleia transitória. O medicamento teste aumentou significantemente o tempo de tolerância ao esforço e, portanto, a capacidade de realização de esforço físico do paciente coronariopata, sem o desenvolvimento de tolerância ou efeito rebote.
|
Nyemeyer et al. (1997) conduziram estudo de três meses nos quais 1.350 pacientes portadores de angina estável crônica foram selecionados para utilizar mononitrato ou dinitrato de isossorbida de liberação rápida (LR) em duas ou três tomadas diárias. Nos três meses seguintes, esses medicamentos foram substituídos por uma formulação de mononitrato de isossorbida de LP em dose única diária. No total, 1.212 pacientes completaram as duas fases do estudo. A utilização do mononitrato de isossorbida de LP resultou na redução de 35% da incidência de ataques anginosos (p = 0,006), aumento de 50% no nível de adesão ao tratamento (p < 0,001) e aumento de 13% no índice de bem-estar experimentado pelos pacientes (p = 0,036), em relação às formulações de LR. A tabela seguinte demonstra os principais resultados desse estudo. Item aferido |
Mononitrato de isossorbida de LP* (Odds Ratios) |
P |
Melhora percentual pela utilização do mononitrato de isossorbida de LP* |
|
Índice de mobilidade |
0,83 |
< 0,001 |
17% |
|
Efeitos adversos |
0,99 |
0,85 |
– |
|
Nº de ataques anginosos |
0,64 |
< 0,001 |
36% |
|
Nº de ataques anginosos no período de 8h e 10h da manhã |
0,65 |
0,006 |
35% |
|
Bem-estar psicológico |
0,87 |
0,036 |
13% |
|
Aderência ao tratamento |
0,50 |
< 0,001 |
50% |
* LP = liberação programada
Arthur et al. (1999) realizaram análise comparativa entre formulações de nitrato de isossorbida de liberação imediata (LI) e de LP com relação à eficácia clínica no controle da angina do peito e da isquemia miocárdica. Foi demonstrado que a formulação de LP, em apenas 20 a 30 minutos após sua utilização por via oral, reduziu o número de episódios isquêmicos coronários, manifestos ou silenciosos, e aumentou a capacidade de esforço do paciente coronariopata.
Chen et al. (1998) conduziram estudo com análise aberta, randomizada e cruzada (n = 44) para comparar a eficácia anti-isquêmica e antianginosa do mononitrato de isossorbida de LP em dose única de 60 mg em relação ao de LR na dose de 20 mg em duas tomadas diárias. Foram realizados testes ergométricos em todos os pacientes, antes e 15 dias após a utilização de cada uma das formulações testadas. O tempo até o aparecimento de angina e de infradesnivelamento de 1 mm do segmento ST ao eletrocardiograma (ECG) aumentou nitidamente após a utilização da formulação de LP em relação à de LR.
A formulação de LP aumentou significativamente o tempo de tolerância ao esforço (capacidade funcional) em relação à de LR (p = 0,019). O risco de recorrência de efeitos adversos foi similar em ambas as formulações, sendo da ordem de 13%.
Lewin et al. (2000), em estudo de seis semanas de duração, avaliaram 40 pacientes com angina estável crônica e isquemia miocárdica, detectável por teste ergométrico associado à cintilografia miocárdica, antes, cinco dias e seis semanas após o início do tratamento com mononitrato de isossorbida de LP em dose única diária. As condições da fase de esforço do exame foram mantidas em todas as etapas do estudo. Após seis semanas, foi observada redução significativa da extensão e da gravidade do déficit de perfusão miocárdica (por avaliação quantitativa na medicina nuclear) da ordem de 13,8% (p < 0,0003) e 12,7% (p < 0,0003), respectivamente. Não foi observada modificação dos resultados entre as etapas de cinco dias e de seis semanas do estudo, em relação à melhora da perfusão miocárdica, demonstrando a não ocorrência de tolerância ao mononitrato de isossorbida de LP. A análise visual demonstrou resultado semelhante (redução de 13%) em todas as etapas do estudo.
Beran et al. (1989) realizaram estudo aberto durante quatro semanas com 1.014 pacientes (670 homens e 344 mulheres) com idade de até 80 anos, já em uso de medicação convencional para tratamento de angina do peito, incluindo betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio ou nitratos de LR sublingual (SL) em mais de uma dose diária, isoladamente ou em combinação. A doença coronária havia sido diagnosticada, em média, três anos antes e os pacientes foram acompanhados de clínicos gerais. Todos os pacientes tinham controle inadequado de episódios anginosos e nítida queda de qualidade de vida. Os pacientes foram orientados a registrar o número de episódios anginosos e de comprimidos de nitrato SL consumidos durante uma semana. Após esse período, foi introduzido o mononitrato de isossorbida de LP associado aos betabloqueadores e/ou aos antagonistas de canais de cálcio ou em substituição aos nitratos de LR. Após a introdução do mononitrato de isossorbida de LP, houve redução do número de episódios de ataques anginosos de 10,0 para 4,6 em média (p < 0,001) por semana; o número de comprimidos de nitrato SL consumidos caiu de 11,2 para 5,1 (p < 0,001). Cerca de 60% dos pacientes experimentaram melhora de sua classe funcional, ou seja, da capacidade de realizar esforço físico habitual sem restrição (p < 0,001). Não foi observada tolerância ao mononitrato de isossorbida de LP e os níveis de pressão arterial não foram modificados significativamente após a introdução do mononitrato de isossorbida de LP, demonstrando sua segurança em idosos.
Hirsh et al. (1995) estabeleceram a relação dose-resposta entre o ácido acetilsalicílico e outros antiplaquetários nessa análise. Os autores relataram a eficácia do ácido acetilsalicílico na prevenção de complicações tromboembólicas da doença arterial, que foi confirmada na atualização de revisão do Antiplatelet Trialists’s Collaboration [Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ (1994)]. Essa revisão englobou 145 estudos clínicos sobre terapia antiplaquetária (principalmente sobre ácido acetilsalicílico) de 70.000 pacientes de alto risco e 30.000 pacientes de baixo risco que foram protegidos contra eventos vasculares. Os resultados, em termos de eventos cardiovasculares, foram: (1) pacientes com infarto agudo do miocárdio, 10% versus 14% (acompanhamento de um mês); (2) histórico de infarto do miocárdio, 13% versus 17% (acompanhamento de dois anos); (3) histórico de derrame ou isquemia cerebral transitória, 18% versus 22% (acompanhamento de três anos); (4) angina instável, 9% versus 14% (acompanhamento de seis meses); e (5) outras doenças vasculares, 6% versus 8% (acompanhamento de um ano) – nível I para todas as categorias. Entre os pacientes de alto risco, houve redução de cerca de 30% na ocorrência de infarto do miocárdio não fatal e de 30% na de derrame cerebral não fatal, e 17% na de morte cardiovascular.
Nessa mesma análise, Hirsh descreveu a eficácia de doses baixas de ácido acetilsalicílico observada em estudos randomizados que utilizaram 100 mg/d, nível I (estudo de Turpi et al., 1993), 75 mg/d, nível I (estudos de Lancet, 1990; Juul-Moller et al., 1992; Lancet, 1991).
O ácido acetilsalicílico na dose de 75 mg/d mostrou-se mais efetivo em reduzir o risco do infarto do miocárdio e de morte em pacientes com angina instável ou crônica estável, bem como de derrame cerebral em pacientes com isquemia cerebral transitória (nível I) e do risco de derrame pós-operatório após endarterectomia carotídea, segundo estudo de Lindbled, 1993.
Finalmente, em estudo com 3.131 pacientes com isquemia cerebral transitória ou derrame cerebral menor, o ácido acetilsalicílico na dose de 30 mg/d foi comparado a 283 mg/d, não sendo observada diferença na incidência de desfecho combinado de morte cardiovascular, derrame cerebral ou infarto do miocárdio (nível II). A dose efetiva do ácido acetilsalicílico para essas várias indicações está na tabela a seguir.
|
Eventos trombóticos nos quais o ácido acetilsalicílico demonstrou ser eficaz e a dose mínima, efetiva |
||
|
Patologia |
Dose mínima efetiva diária (mg) |
Nível |
|
Angina estável |
75 |
I |
|
Angina instável |
75 |
I |
|
Infarto agudo do miocárdio |
160 |
I |
|
Cirurgia de RM, oclusão aguda |
100-325* |
I |
|
AIT e AVC incompleto |
75 |
I |
|
AVC pós-cirurgia de carótida |
75 |
I |
|
Fibrilação atrial |
325+ |
I |
|
Prótese valvar cardíaca++ |
100 |
I |
* nível do estudo
+ não tão efetivo quanto à varfarina ++ em combinação com a varfarina
RM: revascularização miocárdica
AIT: ataque isquêmico transitório
AVC: acidente vascular cerebral