Interações medicamentosas vfend

Exceto quando especificado de forma distinta, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em voluntários sadios do sexo masculino, em dose múltipla até atingir o estado de equilíbrio, com doses de 200 mg de voriconazol por via oral, a cada 12 horas. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração. Este item esclarece os efeitos de outros compostos terapêuticos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros compostos terapêuticos e as interações em ambos os sentidos. Efeitos de Outros Compostos Terapêuticos sobre o voriconazol O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas do voriconazol, respectivamente. O uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol é contraindicado: – erva de São João (indutor da CYP450; indutor P-gp): em um estudo independente publicado em voluntários sadios a erva de São-João exibiu um efeito inibitório inicial curto seguido de indução do metabolismo de voriconazol. Portanto, o uso concomitante de voriconazol com a erva de São João é contra-indicado (vide “Contra-indicações”). A exposição ao voriconazol é significativamente diminuída pela administração concomitante dos seguintes agentes: – rifampicina (potente indutor do CYP450): a rifampicina (600 mg, uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUCt (área sob a curva de concentraçãotempo dentro de um intervalo de dosagem) do voriconazol em 93% e 96%, respectivamente. A co-administração de voriconazol e rifampicina é contra-indicada (vide “Contraindicações”). – ritonavir (potente indutor do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4): o efeito da coadministração de voriconazol oral (200 mg a cada 12 horas) e altas doses (400 mg) e baixas doses (100 mg) de ritonavir oral foi investigado em dois diferentes estudos em voluntários sadios. Altas doses de ritonavir (400 mg a cada 12 horas) diminuem a Cmáx e a AUCt do voriconazol oral no estado de equilíbrio (steady state), em uma média de 66% e 82%. Baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) diminui a Cmáx e a AUCt do voriconazol em uma média de 24% e 39%, respectivamente. A administração de voriconazol não tem efeito significativo sobre a Cmáx e AUCt média do ritonavir em estudos feitos com altas doses. Há uma diminuição mínima da Cmáx e AUCt do ritonavir no estado de equilíbrio, com uma média de 25% e 13%, respectivamente observadas em estudos de interação que usaram baixas doses de ritonavir. Em cada estudo foi observado um paciente com comportamento farmacocinético da interação diferente do padrão observado nos demais pacientes resultando em altos níveis de voriconazol. A co-administração de voriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que 2 vezes ao dia) é contra-indicada. Co-administração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) deve ser evitada, a menos que uma avaliação do risco/benefício ao paciente justifique o uso de voriconazol (vide “Contra-indicações” e “Advertências e Precauções”). – carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex: fenobarbital) (potentes indutores do CYP450): embora não estudado, é provável que a carbamazepina ou barbitúricos de longa ação diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol. A coadministração do voriconazol com a carbamazepina e barbitúricos de longa ação é contraindicada (vide “Contra-indicações”). Devido à baixa ou insignificante interação farmacocinética, não é necessário ajuste de dose com os seguintes agentes: – cimetidina (inibidor não-específico do CYP450 e eleva o pH gástrico): a cimetidina (400 mg, a cada 12 horas) elevou a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 18% e 23%, respectivamente. O ajuste da dose de voriconazol não é recomendado. – ranitidina (eleva o pH gástrico): a ranitidina (150 mg, a cada 12 horas) não apresentou efeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol. – antibióticos macrolídeos: a eritromicina (inibidor do citocromo CYP3A4; 1 g, a cada 12 horas) e a azitromicina (500 mg, uma vez ao dia) não apresentaram efeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol. Efeitos do voriconazol sobre Outros Compostos Terapêuticos O voriconazol inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Portanto, o voriconazol pode elevar potencialmente os níveis plasmáticos de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do citocromo CYP450. O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes recebendo medicação concomitante, conhecida por prolongar o intervalo QT. Quando houver um potencial do voriconazol aumentar o nível plasmático das substâncias metabolizadas pelas isoenzimas do CYP3A4 (ex.: certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) a co-administração é contra-indicada (vide “Contra-indicações”). É contra-indicado o uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol: – terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida e quinidina (substratos do CYP3A4): embora não estudada, a co-administração do voriconazol com a terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina é contra-indicada, uma vez que concentrações plasmáticas elevadas destes medicamentos podem levar ao prolongamento do intervalo QTc e raras ocorrências de torsade de pointes (vide “Contra-indicações”). – sirolimo (substrato do CYP3A4): o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt do sirolimo (dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente. A co-administração destes fármacos é contra-indicada (vide “Contra-indicações”). – alcalóides do ergot (substrato do CYP3A4): apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas dos alcalóides do ergot (ex.: ergotamina, diidroergotamina) e levar ao ergotismo. A co-administração de voriconazol com alcalóides do ergot é contra-indicada (vide “Contra-indicações”). Interação de voriconazol com os seguintes agentes pode resultar em aumento da exposição destes. Portanto, deve-se considerar cuidadoso monitoramento e/ou ajuste de dose. – ciclosporina (substrato do CYP3A4): em pacientes com transplante renal, estáveis, o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt da ciclosporina em no mínimo 13% e 70%, respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo ciclosporina, recomenda-se que a dose de ciclosporina seja reduzida pela metade e que o nível de ciclosporina seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade. – tacrolimo (substrato do CYP3A4): o voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt (área sob a curva de concentração-tempo até a última medida quantificável) do tacrolimo (dose única de 0,1 mg/kg) em 117% e 221%, respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo tacrolimo, recomenda-se que a dose de tacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o nível de tacrolimo seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de tacrolimo foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de tacrolimo devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade. – metadona (substrato da CYP3A4): a administração de doses repetidas de Vfend® (voriconazol) via oral (400 mg a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg a cada 12 horas por 4 dias) aumentou a Cmáx e a AUCt da R-metadona farmacologicamente ativa em 31% (90% IC: 22%, 40%) e 47% (90% IC: 38%, 57%), respectivamente, em indivíduos recebendo a dose de manutenção da metadona (30 – 100 mg por dia) (vide “Advertências e Precauções”). – opióides de ação curta (substrato do CYP3A4): em uma publicação independente, o steady-state após administração oral de voriconazol aumentou a AUC8 de uma dose única de alfentanil em 6 vezes. A redução da dose de alfentanil e outros opióides de ação curta de estrutura similar ao alfentanil e metabolizado pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanil), deve ser considerada quando co-administrado com voriconazol. – varfarina (substrato do CYP2C9): a co-administração do voriconazol (300 mg, a cada 12 horas) com varfarina (em dose única de 30 mg) elevou o tempo máximo de protrombina em 93%. Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina, quando a varfarina e o voriconazol forem co-administrados. – outros anticoagulantes orais, por exemplo, femprocumona e acenocumarol (substratos do CYP2C9 e CYP3A4): apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar a concentração plasmática dos anticoagulantes cumarínicos e desta forma aumentar o tempo de protrombina. Se pacientes recebendo derivados cumarínicos forem tratados simultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorado em curtos intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustado apropriadamente. – sulfoniluréias (substratos do CYP2C9): embora não estudado, o voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas das sulfoniluréias (ex.: tolbutamida, glipizida e gliburida) e, portanto, causar hipoglicemia. Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sangüínea durante a co-administração. – estatinas (substratos do CYP3A4): embora não estudado clinicamente, o voriconazol mostrou-se capaz de inibir o metabolismo da lovastatina in vitro (microssomos de fígado humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa elevar os níveis plasmáticos de estatinas, que são metabolizadas pelo CYP3A4. Recomenda-se que um ajuste da dose da estatina seja considerado durante a co-administração. Os níveis elevados de estatina foram associados com rabdomiólise. – benzodiazepínicos (substratos do CYP3A4): embora não estudado clinicamente, o voriconazol mostrou-se capaz de inibir o metabolismo do midazolam in vitro (microssomos de fígado humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa aumentar os níveis plasmáticos dos benzodiazepínicos, que são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 (ex.: midazolam, triazolam e alprazolam) e levar a um efeito sedativo prolongado. Recomenda-se que um ajuste da dose dos benzodiazepínicos seja considerado durante a co-administração. – alcalóides da vinca (substratos do CYP3A4): embora não estudado, o voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcalóides da vinca (ex.: vincristina e vinblastina) e levar à neurotoxicidade. É, portanto recomendado que o ajuste de dose de alcalóides da vinca seja considerado. – antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): o voriconazol aumenta a Cmax e a AUC do ibuprofeno (400 mg, dose única) em 20% e 100%, respectivamente. O voriconazol aumenta a Cmax e a AUC do diclofenaco (50 mg, dose única) em 114% e 78%, respectivamente. Recomenda-se frequente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINES. O ajuste de dose dos AINEs pode ser necessário. Não foi observada interação farmacocinética significativa quando voriconazol foi coadministrado com os agentes descritos a seguir. Portanto, não é necessário ajuste de dose para estes agentes. – prednisolona (substrato do CYP3A4): o voriconazol elevou a Cmáx e a AUCt da prednisolona (em dose única de 60 mg) em 11% e 34%, respectivamente. O ajuste da dose não é recomendado. – digoxina (transporte mediado pela glicoproteína P): o voriconazol não teve efeito significativo na Cmáx e na AUCt da digoxina (0,25 mg uma vez ao dia). – ácido micofenólico (substrato da UDP-glicuronil transferase): o voriconazol não teve efeito na Cmáx nem na AUCt do ácido micofenólico (1 g dose única). Interações Mútuas – efavirenz (inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa [indutor do CYP450 e inibidor e substrato do CYP3A4]): doses padrões de voriconazol e doses padrões de efavirenz não devem ser co-administradas. Em indivíduos sadios, o efavirenz no estado de equilíbrio (400 mg via oral, uma vez ao dia) diminuiu em média a Cmáx e a AUCt do voriconazol no estado de equilíbrio em 61% e 77%, respectivamente. No mesmo estudo, o voriconazol no estado de equilíbrio (400 mg via oral, a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg via oral, a cada 12 horas por 8 dias) aumentou a Cmáx e a AUCt do efavirenz no estado de equilíbrio em média de 38% e 44%, respectivamente, nos mesmos indivíduos. Em um estudo separado em indivíduos sadios, a dose de voriconazol de 300 mg duas vezes ao dia em combinação com baixa dose de efavirenz (300 mg uma vez ao dia) não levou a exposição suficiente de voriconazol. Após a co-administração de voriconazol 400 mg duas vezes ao dia com efavirenz 300 mg por via oral, uma vez ao dia, em indivíduos sadios, a AUCt do voriconazol foi diminuída em 7% e a Cmáx aumentada em 23%, quando comparado ao voriconazol 200 mg, duas vezes ao dia, administrado isoladamente. A AUCt do efavirenz foi aumentada em 17% e a Cmáx foi equivalente quando comparada ao efavirenz 600 mg, administrado isoladamente, uma vez ao dia. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Quando voriconazol é co-administrado com efavirenz, a dose de manutenção do voriconazol deve ser aumentada para 400 mg duas vezes ao dia e a dose de efavirenz deve ser reduzida a 50%, por exemplo para 300 mg uma vez ao dia (vide “Posologia”). Quando o tratamento com voriconazol é finalizado, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida. – fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutor do CYP450): o uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco. A fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 49% e 69%, respectivamente. O voriconazol (400 mg, a cada 12 horas, vide “Posologia”) aumentou a Cmáx e a AUCt da fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) em 67% e 81%, respectivamente. Recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína, quando coadministrada com voriconazol. A fenitoína pode ser co-administrada com voriconazol, desde que a dose de manutenção do voriconazol seja aumentada para 5 mg/kg, a cada 12 horas, por via intravenosa, ou de 200 mg para 400 mg, a cada 12 horas, por via oral (de 100 mg para 200 mg a cada 12 horas, por via oral, em pacientes pesando menos de 40 kg) (vide “Posologia”). – rifabutina (potente indutor do CYP450): a rifabutina (300 mg uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUCt do voriconazol, 200 mg a cada 12 horas, em 69% e 78%, respectivamente. Durante a co-administração com rifabutina, a Cmáx e a AUCt do voriconazol, 350 mg a cada 12 horas, foram de 96% e 68% dos níveis obtidos na administração isolada de 200 mg de voriconazol a cada 12 horas. Para uma dose de 400 mg de voriconazol administrada a cada 12 horas, a Cmáx e a AUCt foram, respectivamente, 104% e 87% mais elevadas quando comparadas com a administração isolada de voriconazol, 200 mg a cada 12 horas. O voriconazol, 400 mg a cada 12 horas, aumentou a Cmáx e a AUCt da rifabutina em 195% e 331%, respectivamente. Se os benefícios superarem os riscos, a co-administração de rifabutina com voriconazol pode ocorrer se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, a cada 12 horas, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, a cada 12 horas (100 mg para 200 mg por via oral, a cada 12 horas em pacientes com menos de 40 kg) (vide “Posologia”). Recomenda-se a monitoração cuidadosa das contagens de elementos figurados no sangue total e dos eventos adversos da rifabutina (ex.: uveíte), quando for coadministrada com voriconazol. – omeprazol (inibidor do CYP2C19; substrato do CYP2C19 e CYP3A4): o omeprazol (40 mg, uma vez ao dia) aumentou a Cmáx e a AUCt do voriconazol em 15% e 41%, respectivamente. Não é recomendado ajuste da dosagem de voriconazol. O voriconazol aumentou a Cmáx e a AUCt do omeprazol em 116% e 280%, respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros da bomba protônica, que forem substratos do citocromo CYP2C19, também pode ser inibido pelo voriconazol. – contraceptivos orais (substratos do CYP3A4): a co-administração de voriconazol e um contraceptivo oral (1mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol uma vez ao dia) em mulheres sadias resultou em aumento na Cmáx e AUCt do etinilestradiol (36% e 61% respectivamente) e noretisterona (15% e 53% respectivamente). A Cmáx e AUCt do voriconazol aumentaram em 14% e 46% respectivamente. Contraceptivos orais contendo doses diferentes de 1 mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol não foram estudados. Como a razão entre noretisterona e etinilestradiol permanece similar durante a interação com o voriconazol, a atividade contraceptiva provavelmente não é afetada. Recomenda-se a monitoração de eventos adversos relacionados a co-administração com contraceptivos orais. – indinavir (inibidor e substrato do CYP3A4): o indinavir (800 mg a cada 8 horas) não apresentou efeito significativo na Cmáx e na AUCt do voriconazol. O voriconazol não apresentou efeito significativo na Cmáx, Cmín e na AUCt do indinavir (800 mg, a cada 8 horas). – outros inibidores de protease do HIV (inibidores e substrato do CYP3A4): os estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease do HIV (ex.: saquinavir, amprenavir e nelfinavir). Os estudos in vitro também mostraram que o metabolismo do voriconazol pode ser inibido pelos inibidores da protease do HIV. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou perda de eficácia durante a co-administração do voriconazol e de inibidores da protease do HIV. – outros Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) (inibidores e substratos do CYP3A4, ou indutores do CYP450): os estudos in vitro mostram que o metabolismo do voriconazol pode ser inibido pela delavirdina. Embora não estudado, o metabolismo do voriconazol pode ser induzido pela nevirapina. O voriconazol também pode inibir o metabolismo dos INNTRs. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia, durante a coadministração do voriconazol e de INNTRs.