Características farmacológicas viskaldix

Grupo farmacoterapêutico e código ATC
Grupo farmacoterapêutico: combinação de betabloqueadores e diuréticos do tipo tiazídicos.
Código ATC: C07CA03

Mecanismo de ação/Farmacodinâmica
Viskaldix® é uma combinação de um betabloqueador, o pindolol, e de um diurético tiazídico, a clopamida. Ambos os componentes diminuem a pressão arterial, porém através de mecanismos de ação diferentes. O pindolol é um potente antagonista de receptores beta (betabloqueador). Bloqueia ambos os receptores beta-1 e beta-2 por mais de 24 horas após a sua administração. Apresenta uma atividade estabilizadora de membrana insignificante. Como um betabloqueador, o pindolol protege o coração da estimulação dos receptores beta pelas catecolaminas, tanto durante o exercício físico como no estresse mental, e também reduz os impulsos simpatomiméticos do coração em repouso. No entanto, sua atividade simpatomimética intrínseca (ASI) mantém o coração com um estímulo basal semelhante ao produzido pela atividade simpatomimética normal em repouso. Desta forma a frequência cardíaca, a contratilidade em repouso e a condução intracardíaca não são desnecessariamente deprimidas. Como consequência, o risco de bradicardia é pequeno e o débito cardíaco normal não será reduzido.
O pindolol é um betabloqueador com atividade vasodilatadora de relevância clínica, a qual é resultado da ASI nos receptores beta-2 nos vasos sanguíneos. A resistência vascular elevada da hipertensão estabelecida é diminuída pelo pindolol, sendo que a perfusão tecidual e dos órgãos não fica comprometida podendo até ser melhorada.
Contrariamente, as alterações potencialmente adversas no perfil de lipoproteínas do sangue observadas durante o tratamento com outros betabloqueadores e diuréticos tiazídicos (uma diminuição na razão HDL/LDL), a proporção de lipoproteínas de alta densidade (HDL) para lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não é alterada durante o tratamento a longo prazo com Viskaldix® devido à acentuada ASI do pindolol. A ação da ASI do pindolol sobre o músculo liso brônquico reduz o risco de broncoespasmo em indivíduos não asmáticos com doença pulmonar obstrutiva.
A clopamida é um salidiurético do tipo tiazídico que pertence ao grupo dos derivados da sulfonamida. Potencializa a eliminação de sódio e cloro pela inibição da sua reabsorção tubular renal com consequente aumento da excreção da água. O efeito diurético é proporcional à dose manifestando-se 1 a 2 horas após a administração, sendo que o efeito máximo é obtido após 3 a 6 horas. A duração média de ação é de 12 a 18 horas dependendo da dose.
Como com outros diuréticos, o mecanismo da ação da clopamida na diminuição da pressão arterial, não é conhecido, mas pode estar relacionado com uma redução no volume sanguíneo ou com um efeito sobre a musculatura lisa arteriolar com consequente redução da resistência periférica.
Na dosagem presente no Viskaldix®, a clopamida ajuda a reduzir a pressão arterial sem causar uma diurese excessiva. Foi demonstrado que a sua administração associada ao pindolol evita uma excreção excessiva de potássio e magnésio.
As baixas doses terapêuticas de ambas as substâncias refletem sua alta potência e biodisponibilidade. Esta última, resultante de uma absorção quase que completa e um efeito de primeira passagem hepática insignificante, reduz as variações individuais de níveis plasmáticos levando a efeitos terapêuticos constantes em uma determinada dose.
O efeito hipotensor da associação é frequentemente observado dentro de poucos dias, mas o efeito máximo costuma ser atingido ao redor da segunda a terceira semana de tratamento.

Farmacocinética
Absorção

Pindolol
Após administração oral, pindolol é rapidamente e quase completamente absorvido (≥ 95%) pelo trato gastrointestinal com efeito de primeira passagem insignificante (< 13%). A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é em torno de 87-92%. Os níveis plasmáticos de 10 a 30 ng/mL estão associados com a sua eficácia terapêutica. Após a administração de uma dose única de 5 mg de pindolol, a concentração plasmática máxima média (Cmax) de pindolol foi 33,1 ± 5,2 ng/mL (Tmax 1-2 horas).

Clopamida
Após administração oral, clopamida é rapidamente e quase completamente absorvida (≥ 90%) pelo trato gastrointestinal com efeito de primeira passagem insignificante. A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é por volta de 85%. Após administração de uma dose única de 5 mg de clopamida, a concentração plasmática máxima média (Cmax) de clopamida foi 63 ± 9 ng/mL (Tmax 1-2 horas).

Distribuição

Pindolol
Pindolol é extensa e rapidamente distribuído por todo corpo com um volume médio de distribuição de 2-3 L/kg. Aproximadamente 40% da droga é ligada às proteínas plasmáticas. A eliminação cinética tem sido descrita, de maneira geral, como função de decaimento monoexponencial usando um compartimento farmacocinético. O pindolol atravessa a barreira placentária e passa para o leite em pequenas quantidades. A distribuição transplacentária de pindolol não é estereoseletiva.
A gravidez pode alterar a disposição farmacocinética de pindolol, levando a um aumento no volume de distribuição e clearance total.

Clopamida
A clopamida é rapidamente distribuída pelo corpo com um volume de distribuição médio de 1,5 L/kg. Aproximadamente 46% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo
Pindolol
Aproximadamente 60 a 70% de pindolol é metabolizado no fígado, formando metabólitos inativos, o hidroxilato, que é excretado por vias renal e hepática como glicuronídeo e sulfato etéreo.

Clopamida
A clopamida é metabolizada através da hidroxilação. A soma de todos os metabólitos hidroxilados e dos dois conjugados dos derivados hidroxilados é por volta de 29%.

Eliminação
Pindolol
A meia-vida de eliminação de pindolol é de 3 a 4 horas e tem um clearance sistêmico entre 400 e 500 mL/min. Após a administração oral, 30 a 40% da droga é excretada inalterada na urina. Os metabólitos polares inativos são excretados com meia-vida de eliminação de 8 horas. A fração eliminada na bile é aproximadamente 6 a 8%.

Clopamida
A meia-vida de eliminação da clopamida é por volta de 6 horas e tem um clearance sistêmico em torno de 165 mL/min. Aproximadamente 33% da dose oral é excretada inalterada na urina. A excreção da droga ocorre principalmente por via renal.

Proporcionalidade da dose
Foi observado um aumento da dose proporcional à exposição entre os intervalos de doses de 5 e 20 mg para ambos os componentes.

Efeito do gênero
Não há evidências significativas que sugiram uma possível diferença na eliminação de pindolol ou clopamida entre as populações macho e fêmea, recomendações gênero-específicas de dosagem de Viskaldix® podem não ser necessárias.

Efeito dos alimentos
Não foram observadas diferenças significativas na absorção de pindolol com ou sem alimentos. Entretanto, devido à possibilidade de irritação gástrica associada à clopamida, é recomendado que o medicamento seja administrado após a ingestão dos alimentos (veja “Posologia e administração”).

Populações especiais
Geriátricos
A população idosa pode mostrar concentrações plasmáticas mais altas de pindolol e clopamida como resultado combinado de uma diminuição no metabolismo das drogas em pacientes idosos, uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático e da eliminação renal (veja “Advertências e Precauções” e “Posologia e administração”).

Insuficiência renal
Pacientes com insuficiência renal (leve a moderada) podem geralmente ser tratados com doses normais. Entretanto, Viskaldix® não é recomendado a pacientes com insuficiência renal grave (veja “Contraindicações”). Há um aumento na meia-vida plasmática de pindolol para 11,5 horas em pacientes com insuficiência renal, dependendo da gravidade.

Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática (leve a moderada) podem geralmente ser tratados com doses normais. Entretanto, Viskaldix® não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave (veja “Contraindicações”). Há um aumento na meia-vida plasmática de pindolol para 30 horas em pacientes com cirrose hepática, dependendo da gravidade.

Sensibilidade étnica
Embora o impacto da sensibilidade étnica e raça nas farmacocinéticas de pindolol e clopamida não tenham sido estudados sistematicamente, o metabolismo de pindolol e clopamida não é conhecido para serem regidos por fatores genéticos.

Estudos clínicos
Viskaldix® é uma droga estabelecida. Não há estudos clínicos relevantes recentes disponíveis.

Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade da dose repetida
Em estudos de toxicidade oral crônica (1 a 2 anos) em camundongos, ratos e cachorros, pindolol, componente do Viskaldix®, não produziu nenhum efeito tóxico significante e a clopamida, componente do Viskaldix®, foi tóxica apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso quanto à exposição humana máxima, indicando uma pequena relevância ao uso clínico.

Mutagenicidade e carcinogenicidade
Viskaldix® e seus componentes, pindolol e clopamida, não mostraram qualquer potencial para genotoxicidade. Em 2 anos de estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos em doses tão elevadas quanto 98 mg/kg/dia e 124 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 245 e 309 vezes a dose humana máxima recomendada, respectivamente), pindolol não produziu nenhuma lesão patológica neoplásica, pré-neoplásica ou não-neoplásica. Estudos de carcinogenicidade não estão disponíveis para clopamida ou Viskaldix®.

Toxicidade reprodutiva
Nem Viskaldix® ou seus componentes, pindolol e clopamida, demonstraram teratogenicidade em estudos realizados em camundongos, ratos e/ou coelhos (veja “Mulheres em idade fértil, gravidez, amamentação e fertilidade”). Fertilidade e estudos de toxicidade reprodutiva em geral, não estavam disponíveis para Viskaldix®. Clopamida não demonstrou efeitos na fertilidade ou início de desenvolvimento embriofetal em ratos a 200 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 1000 vezes a dose humana de Viskaldix®. Na fertilidade e em estudos gerais de desempenho reprodutivo em ratos, pindolol não causou reações adversas em uma dose de 10 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 25 vezes a dose humana máxima recomendada de Viskaldix®.
Em doses mais elevadas de 30 e 100 mg/kg/dia, pindolol causou, em geral, toxicidade em machos e aumento de mortes pré-natais em filhotes de machos e fêmeas tratados, diminuição de sobrevida pós-natal de filhotes de fêmeas tratadas e diminuição da frequência de acasalamento das fêmeas. O pindolol causou aumento da mortalidade pós-natal em ratos com um NOAEL de 10 mg/kg/dia, que é aproximadamente 25 vezes a dose humana de Viskaldix®. A clopamida não demonstrou efeitos no desenvolvimento pós-natal com doses aproximadamente 1000 vezes a dose humana. Nenhum estudo pós-natal em animais está disponível para Viskaldix® (veja “Mulheres em idade fértil, gravidez, amamentação e fertilidade”).