Características farmacológicas visudyne

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: agentes utilizados em terapia fotodinâmica: código ATC: L01 XD02.
A verteporfina, que também é conhecida como anel monoácido A derivado benzoporfirínico (BPDMA), consiste de uma mistura 1:1 dos regioisômeros igualmente ativos BPD-MAC e BPD-MAD. A verteporfina é utilizada como um fármaco ativado pela luz (fotossensibilizante).
A verteporfina produz agentes citotóxicos somente quando é ativada pela luz na presença de oxigênio. Quando a energia absorvida pela porfirina é transferida para o oxigênio, há formação de oxigênio-singleto de vida curta altamente reativo. O oxigênio-singleto causa danos às estruturas biológicas na sua faixa de difusão, resultando em oclusão vascular local, dano celular e, sob certas condições, morte celular.
A seletividade da Terapia Fotodinâmica (TFD) utilizando-se a verteporfina é baseada na recaptura rápida e na retenção seletiva da verteporfina por células que se proliferam rapidamente incluindo o endotélio neovascular coroidiano, além da exposição localizada de radiação.

Farmacocinética
Distribuição: a Cmáx, após uma infusão de 10 minutos de 6 e 12 mg/m2 de área de superfície corporal, na população alvo, é de aproximadamente 1,5 e 3,5 microgramas/mL, respectivamente.
Estes valores são um pouco mais elevados (26% para a dose proposta de 6 mg/m2) do que os observados em voluntários jovens sadios e podem resultar em uma exposição maior. A relevância clínica desta diferença relacionada à idade é remota, uma vez que a avaliação risco/benefício determinada na população alvo é favorável. Foi encontrada uma variação interindividual de no máximo duas vezes, nas concentrações plasmáticas no Cmáx (imediatamente após o final da infusão) e no momento de exposição à luz para cada dose de Visudyne administrada.
Ligação às proteínas: no sangue humano 90% da verteporfina está ligada às frações lipoprotéicas do plasma e aproximadamente 6% está associada à albumina.
Metabolismo: o grupo éster da verteporfina é hidrolisado por estearases plasmáticas e hepáticas, levando à formação de um derivado diácido benzoporfirínico (BPD-DA). O BPD-DA também é fotossensibilizante, mas sua exposição sistêmica é baixa (5% – 10% da exposição da verteporfina, sugerindo que a maior parte da droga é eliminada inalterada). Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento significativo do metabolismo oxidativo pelas enzimas do citocromo P450.
Eliminação: após infusão intravenosa, a verteporfina exibe uma eliminação bi-exponencial. A extensão da exposição e a concentração plasmática máxima são proporcionais às doses entre 6 e 20 mg/m2. Na dose pretendida, os parâmetros farmacocinéticos não são afetados significativamente pelo gênero.
Os valores médios de meia-vida de eliminação plasmática variam de 5 – 6 horas para verteporfina. Em um estudo com pacientes com insuficiência hepática leve (definida como dois testes da função hepática anormais no recrutamento), a AUC e o Cmáx não foram significativamente diferentes do grupo controle, entretanto, a meia-vida foi significativamente aumentada em aproximadamente 20%. A excreção combinada de verteporfina e BPD-DA na urina humana foi menor que 1% sugerindo excreção biliar.

Dados de segurança pré-clínicos
Em estudos de repetição de dose em ratos e cães, foram observadas hemólise extra vascular leve e resposta hematopoiética com maior exposição aproximadamente 70 vezes (ratos) e 32 vezes (cães) à exposição (baseada na AUC) da dose recomendada em humanos.
A rápida administração de 2,0 mg/kg de verteporfina na taxa de 7 mL/minuto (50 vezes a taxa recomendada para humanos) em porcos anestesiados resultou em efeitos hemodinâmico e algumas vezes em morte rápida dentro de dois minutos após a administração da droga. Efeitos semelhantes foram observados em porcos sedados. A administração prévia de uma dose de difeniramina diminuiu estes efeitos, o que sugere que a histamina possa ter um papel neste processo. Os animais não anestesiados e não sedados não foram afetados por esses parâmetros de dose. Nenhuma alteração foi registrada em cães conscientes ou anestesiados recebendo 20 mg/kg de verteporfina com uma taxa de infusão de 5 mL/minuto. Os efeitos podem ser uma resposta a ativação do sistema complemento. In vitro, a verteporfina em uma concentração plasmática 5 vezes maior que a esperada em pacientes sob tratamento, causou a ativação do sistema complemento no sangue humano.
Os níveis de toxicidade ocular em coelhos e macacos normais, particularmente na retina/coroide, correlacionaram-se com a dosagem do fármaco, da radiação e com o tempo de tratamento com a radiação. Não foi demonstrada toxicidade ocular em estudo de toxicidade retinal em cães com administração de verteporfina intravenosa e exposição à luz do dia.
Em um estudo de teratologia, quando foram administrados em fetos de ratos uma quantidade maior que 70 vezes a dose recomendada em humanos, houve aumento da incidência de anoftalmia/microftalmia, alterações morfológicas nas costelas e alterações fetais. Não foi observada teratogenicidade em fetos de coelhos nos quais foi administrado uma dose 67 vezes maior que a dose recomendada em humanos.
A verteporfina não se mostrou genotóxica na ausência ou na presença de luz na usual bateria de testes genotóxicos.
Foram observados efeitos imunomodulatórios em camundongos. A ativação de todo corpo pela radiação em três horas de administração de verteporfina modificou beneficamente o curso de várias condições patológicas imunologicamente mediadas e diminuiu a resposta imune cutânea normal sem causar reações cutâneas ou imunossupressão não específica.
Não foram observados efeitos na fertilidade de ratos machos e fêmeas após administração intravenosa de verteporfina de até 10 mg/kg/dia (aproximadamente 60 e 40 vezes a exposição humana de 6 mg/m2 baseada na AUCinf em ratos machos e fêmeas, respectivamente).