Características farmacológicas xalacom

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação: Xalacom* (latanoprosta, maleato de timolol) contém duas substâncias ativas: latanoprosta e maleato de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intra-ocular (PIO) elevada por diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO maior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente. A latanoprosta: A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina F2a, uma agonista seletiva do receptor prostanóide FP, que reduz a pressão intra-ocular aumentando a drenagem do humor aquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha trabecular. Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção de humor aquoso, sobre a barreira hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação sangüínea intra-ocular. A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo. Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta. O maleato de timolol: O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e beta-2 adrenérgicos (não-seletivo) que não apresenta significativa atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou atividade anestésica local (estabilizadora de membrana). Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos reduzem o rendimento cardíaco em ambos os indivíduos saudáveis e pacientes com doenças cardíacas. Os pacientes com insuficiência da função miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos podem inibir o efeito estimulatório do sistema nervoso simpático necessário para manter a função cardíaca adequada. Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos nos brônquios e bronquíolos resultaram em aumento da resistência das vias aéreas da atividade parassimpática sem contraposição. Este efeito nos pacientes com asma ou outras condições broncospásticas é potencialmente perigoso (vide “Contra-indicações” e “Advertências e Precauções – O maleato de timolol”). A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicado topicamente sobre o olho, tem a ação de reduzir a pressão intra-ocular elevada e normal, se acompanhado ou não por glaucoma. Pressão intra-ocular elevada é o principal fator de risco na patogênese de perda do campo visual do glaucomatoso. Quanto maior o nível de pressão intra-ocular, maior probabilidade de perda do campo visual do glaucomatoso e danos no nervo óptico. O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de timolol não está totalmente estabelecido até o momento. Estudos de tonografia e fluorofotometria em homens sugerem que sua ação predominante pode estar relacionada à redução da formação aquosa. Contudo, em alguns estudos, um aumento leve no escoamento do humor aquoso foi observado. Efeitos Clínicos: Em estudos de dose, a latanoprosta-maleato de timolol produziu uma redução significativa maior em média diurna de PIO comparado a latanoprosta e maleato de timolol administrado uma vez ao dia como monoterapia. Em dois estudos controlados, de 6 meses duplomascarados o efeito da redução da PIO da latanoprosta-maleato de timolol foi comparado com monoterapia de latanoprosta e maleato de timolol em pacientes com PIO de pelo menos 25 mmHg ou mais. Após 2 a 4 semanas de tratamento com maleato de timolol (diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da inclusão do paciente no estudo), reduções adicionais em média diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observados após 6 meses de tratamento com latanoprosta-maleato de timolol e latanoprosta e maleato de timolol (duas vezes ao dia), respectivamente. Os efeitos da redução da PIO de latanoprosta-maleato de timolol foi mantido em um período de extensão aberta de 6 meses, destes estudos. O início da ação de latanoprosta-maleato de timolol ocorre dentro de 1 hora e o efeito máximo ocorre dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi observado estar presente até 24 horas após dose depois de tratamentos múltiplos. Propriedades Farmacocinéticas A latanoprosta-maleato de timolol (Xalacom*): Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a latanoprosta e o timolol, embora houvesse uma tendência para o aumento em aproximadamente 2 vezes as concentrações do ácido de latanoprosta no humor aquoso de 1 a 4 horas após a administração de Xalacom* quando comparado com a monoterapia. A latanoprosta: Absorção: a latanoprosta é absorvida pela córnea onde o pró-fármaco do éster isopropílico é hidrolisado a forma ácida e torna-se biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam que a concentração máxima no humor aquoso, é alcançada cerca de 2 horas após administração tópica. Distribuição: o volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido de latanoprosta pode ser medido no humor aquoso durante as primeiras quatro horas após administração tópica e no plasma somente durante a primeira hora. Metabolismo: a latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado por estearases presentes na córnea ao ácido biologicamente ativo. O ácido ativo de latanoprosta alcança a circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígado para os metabólitos 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor via ß-oxidação dos ácidos graxos. Excreção: a eliminação do ácido de latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min) após administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico é de aproximadamente 7 mL/min/kg. Após ß-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente por via renal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina após administração tópica e intravenosa, respectivamente. O maleato de timolol A concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso é alcançada em cerca de 1 hora após a administração tópica do colírio. Uma parte dessa dose é absorvida sistemicamente e se obtém uma concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20 minutos após a aplicação de uma gota do colírio em cada olho, uma vez ao dia (300 mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma é de cerca de 6 horas. O maleato de timolol é extensivamente metabolizado no fígado. Os metabólitos são excretados na urina juntamente com o maleato de timolol inalterado. Dados de Segurança Pré-Clínicos O perfil de segurança sistêmico e ocular dos componentes individuais é bem estabelecido. Não foi observado efeito adverso sistêmico ou ocular em coelhos tratados topicamente com a combinação fixa ou com a administração concomitante de soluções oftálmicas de latanoprosta e timolol. Os estudos farmacológicos de segurança, de genotoxicidade e de carcinogenicidade de cada substância não demonstraram risco especial para os humanos. A latanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal do olho do coelho, enquanto que o timolol inibiu o processo do olho do coelho e do macaco quando administrado com freqüência maior que uma vez ao dia. A latanoprosta: Efeitos Sistêmicos/Oculares: A toxicidade ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foram investigadas em várias espécies animais. Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem de segurança entre a dose clínica oftálmica e a toxicidade sistêmica de no mínimo 1.000 vezes. Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso corporal, administrada intravenosamente a macacos não anestesiados aumentaram a freqüência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração. Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kg sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprosta não demonstrou propriedades sensibilizantes. Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100 mcg/olho/dia em coelhos ou macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 mcg/olho/dia). A latanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível, sobre a circulação sangüínea intra-ocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos. Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6 mcg/olho/dia também mostrou induzir aumento de fissura palpebral. Este efeito é reversível e ocorre nas doses acima do nível de dose clínica. O efeito não foi observado em humanos. Carcinogenicidade: Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos. Mutagenicidade: A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética em linfoma de camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitos similares com prostaglandinas F2a, uma prostaglandina que ocorre naturalmente e indica que este é um efeito de classe. Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não-esquematizada in vitro/in vivo em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial mutagênico. Alterações na fertilidade: Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com animais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observado embriotoxicidade em doses intravenosas (5, 50 e 250 mcg/kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprosta induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a 5 mcg/kg/dia. Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhos caracterizado pelo aumento de incidências de aborto e reabsorção tardia e peso fetal reduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes a dose humana. Teratogenicidade: Não foi detectado potencial teratogênico. O maleato de timolol: Carcinogenicidade: Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado oralmente a ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos recebendo 300 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Diferenças similares não foram observadas em ratos recebendo doses orais equivalente a aproximadamente 14.000 vezes a dose oftálmica humana máxima recomendada. Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares malignos e benignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas na dose de 500 mg/kg/dia (aproximadamente 71.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia (aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Em um estudo subseqüente com camundongos fêmeas, cujos exames pós-morte foram limitados ao útero e pulmões, um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares foi novamente observado com doses de 500 mg/kg/dia. O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações de prolactina sérica que ocorreram em camundongos fêmeas administrados com doses de 500 mg/kg/dia de maleato de timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em roedores foi associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina sérica, mas não foi estabelecida correlação entre níveis de prolactina sérica e tumores mamários em humanos. Mutagenicidade: O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testados in vivo (camundongo) no teste de micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) e in vitro em ensaios de transformação de células neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testes de Ames, as concentrações mais altas de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000 mcg/placa, foram associadas a elevações estatisticamente significativas de revertentes observados com cepas de testes TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas três cepas remanescentes. No ensaio com a cepa de teste TA100, não foi observada uma relação de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para controlar os revertentes não alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é geralmente considerada o critério para um teste de Ames positivo. Alterações na fertilidade: Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada. Teratogenicidade: Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em camundongos, ratos e coelhos com doses orais de até 50 mg/kg/dia (7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica humana máxima recomendada) não demonstraram evidências de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada com essa dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1.000 mg/kg/dia (142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica humana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas em camundongos e resultou em um aumento do número de reabsorção fetal. Foi observado também aumento da reabsorção fetal em coelhos nas doses de 14.000 vezes à exposição sistêmica após a dose oftálmica humana máxima recomendada, neste caso, sem toxicidade materna aparente.