Propriedades farmacodinâmicas
O acetato de ciproterona é um produto hormonal com efeito antiandrogênico.
Pacientes do sexo feminino com condições patológicas androgênio-dependentes, tais como, crescimento de pelo em hirsutismo, alopecia androgenética e ocorrência de acne e seborreia devido ao aumento das funções das glândulas sebáceas, são favoravelmente influenciadas pelo deslocamento competitivo de androgênios nos órgãos-alvo. A redução da concentração androgênica que resulta da atividade antigonadotrópica do acetato de ciproterona constitui um efeito terapêutico adicional. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia. Durante o tratamento combinado com acetato de ciproterona + etinilestradiol a função ovariana é inibida.
Em pacientes do sexo masculino, a potência e o impulso sexuais são reduzidos com o tratamento com acetato de ciproterona e a função das gônadas é inibida. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia.
O acetato de ciproterona inibe competitivamente os efeitos dos androgênios nos órgãos-alvo androgênio-dependentes, por exemplo, protege a próstata dos efeitos de androgênios provenientes das gônadas e/ou do córtex adrenal.
O acetato de ciproterona tem efeito inibitório central. O efeito antigonadotrópico conduz a redução da síntese de testosterona nos testículos e, consequentemente, a redução da concentração sérica de testosterona.
O efeito antigonadotrópico do acetato de ciproterona é também exercido quando o mesmo está associado com agonistas GnRH. O aumento inicial de testosterona, provocado por este grupo de substâncias, é reduzido pelo acetato de ciproterona.
Foi observada uma tendência ocasional para aumento discreto nos níveis de prolactina, quando altas doses de acetato de ciproterona são administradas.
Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral, o acetato de ciproterona é completamente absorvido, considerando uma extensa faixa de doses. A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproterona é quase completa (88% da dose).
Distribuição
A ingestão de 50 e 100 mg de acetato de ciproterona resulta, respectivamente, em níveis séricos máximos de cerca de 140 ng/mL em aproximadamente 3 horas (50 mg) e 239,2 ± 114,2 ng/mL em 2,8 ± 1,1 horas (100 mg). Posteriormente, os níveis séricos diminuem durante um período de 24 a 120 horas, com meia-vida final de 43,9 ± 12,8 horas (50 mg) e 42,8 ± 9,7 horas (100 mg). A depuração sérica total do acetato de ciproterona foi determinada como sendo de aproximadamente 3,5 ± 1,5 mL/min/kg (50 mg) e 3,8 ± 2,2 mL/min/kg (100 mg).
O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina plasmática. Cerca de 3,5 a 4% dos níveis totais do fármaco apresentam-se na forma livre. Uma vez que a ligação a proteínas é inespecífica, as alterações nos níveis de SHBG (globulinas ligadora de hormônios sexuais) não afetam a farmacocinética do acetato de ciproterona.
Condições no estado de equilíbrio
Considerando a prolongada meia-vida da fase de disposição final do plasma (soro) e a ingestão diária do produto, pode-se esperar um acúmulo sérico de acetato de ciproterona por um fator de aproximadamente 3, durante a administração diária repetida.
Metabolismo / Biotransformação
O acetato de ciproterona é metabolizado em várias etapas que incluem hidroxilações e conjugações. O principal metabólito no plasma humano é o derivado 15 beta-hidroxilado.
A fase 1 do metabolismo do acetato de ciproterona é catalisado, principalmente, pelo citocromo P450, a enzima CYP3A4.
Eliminação
Uma parte da dose é excretada inalterada pela bile. A maior parte é excretada na forma de metabólitos pelas vias urinárias e biliares, na proporção de 3:7. A meia-vida de excreção renal e biliar é de 1,9 dias. Os metabólitos do plasma são eliminados com uma taxa similar (meia-vida de 1,7 dias).
Dados pré-clínicos de segurança Toxicidade sistêmica
Dados pré-clínicos não revelam risco específico para humanos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.
Embriotoxicidade / Teratogenicidade
Investigações sobre embriotoxicidade não indicaram efeito teratogênico após tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos sexuais externos.
A administração de altas doses de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação hormônio-sensível dos órgãos genitais levou a sinais de feminização em fetos masculinos.
A observação de recém-nascidos do sexo masculino que foram expostos ao acetato de ciproterona no útero não apresentou qualquer sinal de feminização. Entretanto, o uso de acetato de ciproterona é contraindicado durante a gravidez.
Toxicidade reprodutiva
A inibição temporária da fertilidade em ratos ocasionada pela terapia oral diária com acetato de ciproterona não indicou que o tratamento causa dano aos espermatozoides que poderia provocar malformação ou alteração da fertilidade da prole.
Genotoxicidade e carcinogenicidade
Testes de genotoxicidade, reconhecidos como de primeira linha, apresentaram resultados negativos quando conduzidos com acetato de ciproterona. Entretanto, testes adicionais mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos de DNA (e aumentar a atividade de reparação do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos isolados. O nível de aducto de DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.
Esta formação de aducto de DNA ocorreu sob exposições sistêmicas e pode ser esperada nos tratamentos com a dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo do tratamento com acetato de ciproterona foram: aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, onde enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento na frequência de mutação em ratos transgênicos carregando um gene de bactéria como alvo para mutações.
A experiência clínica e estudos epidemiológicos bem conduzidos até o momento não embasam um aumento na incidência de tumores hepáticos no homem. Investigações de tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores também não revelaram qualquer indicação de um potencial tumorigênico específico.
Entretanto, deve-se levar em consideração que esteroides sexuais podem promover o crescimento de determinados tumores e tecidos hormônio-dependentes.
No geral, os dados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de acetato de ciproterona em humanos se usado de acordo com as orientações das indicações e nas doses recomendadas.
Investigações experimentais produziram efeitos semelhantes aos corticoides nas glândulas adrenais em ratos e cães após doses mais elevadas, o que pode indicar efeitos similares em humanos na maior dose utilizada (300 mg/dia).
Características farmacológicas andelux
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