Grupo farmacoterapêutico: agonista parcial do receptor 5-HT4 (serotonina tipo-4). Código ATC: A03A E02.
Mecanismo de ação
Investigações clínicas demonstraram que tanto as funções motoras como sensoriais do intestino parecem estar alteradas em pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII). O mecanismo de ação do tegaserode é demonstrado pela estimulação do reflexo peristáltico e da secreção intestinal e pela moderação da sensibilidade visceral via ativação dos receptores de serotonina tipo-4 (5-HT4), no trato gastrintestinal. O tegaserode liga-se com alta afinidade aos receptores 5-HT4 humanos, não tendo afinidade considerável para os receptores 5-HT3 ou para os receptores da dopamina. O tegaserode atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT4 neuronais, desencadeando a liberação de outros neurotransmissores dos neurônios sensoriais, tais como o peptídeo gene-relacionado com a calcitonina. Os RNAm dos receptores 5-HT4 foram encontrados em todo trato gastrintestinal humano. Estudos in vivo mostraram que o tegaserode aumenta a atividade motora basal e normaliza a motilidade reduzida ao longo do trato gastrintestinal. Além disto, os estudos demonstraram que modera a sensibilidade visceral durante a distensão colo-retal em animais. Em um modelo animal de constipação, tegaserode normalizou a frequência e quantidade de fezes e melhorou a consistência.
Farmacodinâmica
Em estudos de farmacologia clínica, o tegaserode exibiu atividade pró-motílica ao longo do trato gastrintestinal. Em indivíduos saudáveis, o tegaserode administrado quer por infusão intravenosa de 0,6 mg ou como uma dose oral de 6 mg, reduziu significativamente o tempo de permanência intragástrica, acelerou o esvaziamento gástrico e reduziu o tempo de trânsito no intestino delgado e no cólon, em comparação com o placebo. O tegaserode mostrou uma forte tendência em reduzir o número de episódios de refluxo pós-prandiais e a exposição ao ácido, em pacientes com doença de refluxo gastroesofágico. Em pacientes com SII, o tegaserode reduziu a duração do trânsito no intestino delgado e facilitou o trânsito no cólon. O tegaserode melhorou consideravelmente a consistência das fezes e aumentou o número de evacuações; estes efeitos foram mais evidentes no primeiro dia de tratamento e persistiram durante um período de tratamento de 12 semanas em pacientes com SII. Dados de farmacologia clínica sugerem um envolvimento de mecanismos locais nas atividades farmacodinâmicas do tegaserode, de acordo com os resultados pré-clínicos.
Farmacocinética
Absorção
O tegaserode é rapidamente absorvido após administração oral; os picos de concentração plasmática são atingidos após aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta é cerca de 10%, em jejum. Os alimentos reduziram a biodisponibilidade do tegaserode em 40-65% e a Cmáx em aproximadamente 20-40%.
Distribuição
O tegaserode liga-se, aproximadamente, 98% às proteínas plasmáticas, principalmente à 1-ácido glicoproteína. Após administração intravenosa é extensamente distribuído pelos tecidos, com um volume de distribuição de 368 223 litros, no estado de equilíbrio.
Metabolismo
O tegaserode possui duas principais vias metabólicas. A primeira envolve a hidrólise pré-sistêmica catalisada por ácido, que ocorre no estômago, seguida de oxidação e conjugação, resultando no principal metabólito do tegaserode, o ácido 5- metoxi-indol-3-carboxílico glicurônico. O metabólito principal tem uma afinidade insignificante para os receptores 5- HT4. Em humanos, não houve alteração estatisticamente significativa quando da exposição sistêmica do tegaserode a valores de pH gástrico neutros. A segunda via metabólica é a glicuronidação direta, a qual conduz à formação de três N- glicuronídios isoméricos.
In vitro, o tegaserode não indicou inibição das isoenzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4, do citocromo P450, enquanto a inibição das isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 não pode ser excluída e foi por isso estudada in vivo. O principal metabólito humano não inibiu a atividade de nenhuma das isoenzimas do citocromo P450 descritas acima.
Eliminação
O clearance (depuração) plasmático do tegaserode é de 77 15L/h, com uma meia-vida terminal estimada (t1/2) de 11 5h após a administração intravenosa. Aproximadamente dois terços de uma dose administrada por via oral são excretados inalterados nas fezes, com o terço restante excretado na urina, primariamente na forma do metabólito principal.
A farmacocinética do tegaserode é proporcional à dose na faixa de 2 a 12 mg administrados duas vezes por dia durante 5 dias, sem acúmulo relevante de tegaserode no plasma.
A farmacocinética do tegaserode em pacientes com SII é comparável à de indivíduos saudáveis e é semelhante entre homens e mulheres.
Populações especiais
Idosos: a farmacocinética do tegaserode foi semelhante entre homens jovens e idosos, enquanto a AUC média e a Cmáx são, respectivamente, 40% e 22% superiores em mulheres idosas em comparação com as jovens, mas ainda dentro da faixa de variação verificada em indivíduos saudáveis.
Insuficiência hepática: em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada (cirrose hepática), a AUC média foi 43% superior e a Cmáx 18% superior. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, entretanto, recomenda-se precaução quando se utiliza tegaserode nessa população de pacientes. Apesar da insuficiência hepática leve a moderada não alterar significativamente a farmacocinética de tegaserode, uma piora da função hepática (cujos indicadores são albumina sérica diminuída e ácidos dihidroxi e trihidroxi biliares aumentados) pode resultar em exposição elevada ao tegaserode.
O tegaserode não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave e, portanto não deve ser utilizado nesses pacientes (ver “Contraindicações”).
Insuficiência renal: não foi observada alteração na farmacocinética do tegaserode em indivíduos com insuficiência renal grave, que requerem hemodiálise (clearance da creatinina 15 mL/min/L,73 m2).
Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Tegaserode não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave devido ao aumento de 10 vezes na AUC do principal metabólito M29 (ver “Contraindicações”).
Dados de segurança não clínicos
Diversos estudos de segurança pré-clínica com várias espécies animais não revelaram evidências de toxicidade sistêmica ou de órgãos alvo. Os efeitos pré-clínicos foram observados somente em exposições consideradas suficientemente excessivas à exposição humana máxima, indicando pequeno significado no uso clínico.
Uma série de investigações in vitro usando tecido humano ou preparações celulares foi realizada para avaliar os efeitos potenciais de tegaserode nos mecanismos que poderiam conduzir aos eventos cardiovasculares isquêmicos. O tegaserode não causa vasoconstrição em artérias coronárias humanas isoladas em concentrações que excedem a exposição máxima recomendada a humanos. Plaquetas humanas expostas ao tegaserode mostraram um leve aumento no potencial de agregação quando expostas a concentrações supra-terapêuticas; a relação destes achados in vitro com os eventos cardiovasculares isquêmicos dos estudos clínicos não é clara.
Características farmacológicas zelmac
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