Características farmacológicas zomig

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Propriedades Farmacodinâmicas
Em estudos pré-clínicos, a zolmitriptana mostrou ser um agonista seletivo para os subtipos 5-HT1D e 5-HT1B de receptor vascular recombinante humano. A zolmitriptana é um agonista com alta afinidade para receptor agonista 5-HT1B/1D com uma afinidade modesta para receptores 5-HT1A. A zolmitriptana não tem afinidade significante (medida por ensaios de ligação radioligante) ou atividade farmacológica nos receptores 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, alfa1, alfa2, ou beta1, adrenérgico; H1, H2, histamínico; muscarínico; dopaminérgico1 ou dopaminérgico.
Demonstrou-se que as estruturas sensíveis à dor da cavidade craniana humana são os vasos sanguíneos e a rede vascular da dura-máter.
Estes tecidos são inervados pelas fibras aferentes trigeminais. Em modelos animais, a administração de zolmitriptana, com sua atividade agonista sobre os receptores vasculares 5HT1, causa vasoconstrição associada à inibição da liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e substância P. Estes dois eventos, a vasoconstrição e a inibição da liberação de neuropeptídeos, são considerados como sendo os causadores do alívio da crise de enxaqueca, associado à náusea e vômito, fotofobia e fonofobia dentro de 1 hora após a administração de ZOMIG.
Além destas ações periféricas, a zolmitriptana tem ação no Sistema Nervoso Central (SNC) permitindo o acesso tanto ao centro periférico quanto ao centro da enxaqueca no tronco cerebral, o que pode explicar o efeito consistente sobre uma série de crises em um único paciente. A vasodilatação é obtida com a ativação de uma via reflexa mediada pelas fibras ortodrômicas trigeminais e pela inervação parassimpática da circulação cerebral através da liberação de VIP como principal transmissor efetor. A zolmitriptana bloqueia esta via reflexa e a liberação de VIP.

Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral, a zolmitriptana é absorvida bem e rapidamente (no mínimo 64%). A biodisponibilidade absoluta média do composto-mãe é de aproximadamente 40%. Há um metabólito ativo
(183C91, o metabólito N-desmetil) que é também um agonista de 5HT1B/1D e é de 2 a 6 vezes mais potente, em modelos de animais, do que a zolmitriptana.
Em indivíduos saudáveis, quando administrado em dose única, a zolmitriptana e seu metabólito ativo 183C91, exibem uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e concentração plasmática máxima (Cmáx) dose–proporcional à faixa de 2,5 a 50 mg. A absorção é rápida com 75% da Cmáx alcançada em 1 hora e as concentrações plasmáticas são mantidas subsequentemente por 4 a 6 horas. A absorção da zolmitriptana não é afetada pela presença de alimento. Não há evidência de acúmulo em doses múltiplas da zolmitriptana.
A formulação orodispersível de ZOMIG OD é bioequivalente aos comprimidos revestidos em relação à AUC e Cmáx para zolmitriptana e seu metabólito ativo (183C91). O tempo para a Cmáx do metabólito ativo (183C91) após a administração de ZOMIG OD é similar ao metabólito ativo (183C91), mas pode ser prolongado para a zolmitriptana com esta formulação em relação ao comprimido revestido.
Em estudos de farmacologia clínica para comparar as duas formulações, para o metabólito ativo 183C91, o Tmáx variou de 0,75 a 5 horas (média de 3 horas) para o comprimido revestido, e de 1 a 6 horas (média de 3 horas) para o comprimido orodispersível, enquanto para a zolmitriptana variou entre 0,5 a 3 horas (média de 1,5 horas) e 0,6 a 5 horas (média de 3 horas), respectivamente. Entretanto, as concentrações plasmáticas da zolmitriptana para a formulação orodispersível e o comprimido revestido são similares até 45 minutos após a dose, período mais importante para absorção inicial após a administração.
A zolmitriptana é amplamente eliminada pela biotransformação hepática seguida da excreção urinária dos metabólitos. Existem três metabólitos principais: ácido indolacético (principal metabólito no plasma e na urina) e os análogos N-óxido e N-desmetil. O metabólito N-desmetilado (183C91) é ativo, enquanto que os outros não são. As concentrações plasmáticas de 183C91 são aproximadamente metade daquelas da droga- mãe, esperando-se assim que ele contribua para a ação terapêutica de ZOMIG e ZOMIG OD. Mais de 60% de uma dose única oral é excretada na urina (principalmente como metabólito ácido indolacético) e 30% nas fezes principalmente na forma inalterada.
Um estudo para avaliar o efeito da patologia hepática na farmacocinética da zolmitriptana mostrou que a AUC e Cmáx aumentaram 94% e 50%, respectivamente, em pacientes com patologia hepática moderada e 226% e 47% em pacientes com patologia hepática grave comparada com voluntários sadios. A exposição

aos metabólitos, incluindo o metabólito ativo, foi diminuída. Para o metabólito 183C91, AUC e Cmáx foram reduzidos em 33% e 44% em pacientes com patologia hepática moderada e em 82% e 90% em pacientes com patologia hepática grave.
A meia-vida plasmática (t1/2) da zolmitriptana foi de 4,7 horas em voluntários sadios, 7,3 horas em pacientes com doença hepática moderada e 12 horas naqueles com doença hepática grave. Os valores correspondentes de t1/2 para o metabólito 183C91 foram 5,7 horas, 7,5 horas e 7,8 horas respectivamente.
Após a administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de aproximadamente 10 mL/min/kg, sendo um terço da depuração renal.
A depuração renal é maior que a taxa de filtração glomerular sugerindo secreção tubular renal. O volume de distribuição após administração i.v. é 2,4 L/kg. A ligação à proteína plasmática é baixa (aproximadamente 25%). A meia-vida média de eliminação da zolmitriptana é 2,5 a 3 horas. As meias-vidas de seus metabólitos são similares, sugerindo que as suas eliminações são limitadas pela taxa de formação.
A depuração renal da zolmitriptana e de seus metabólitos é reduzida (7-8 vezes) em pacientes com insuficiência renal moderada a grave quando comparado com indivíduos saudáveis, embora as AUC da droga-mãe e do metabólito ativo sejam apenas ligeiramente maiores (16 e 35% respectivamente), com um aumento de 1 hora na meia-vida para 3 a 3,5 horas. Estes parâmetros estão dentro dos limites observados em voluntários saudáveis.
Em um pequeno grupo de indivíduos saudáveis não houve interação farmacocinética com ergotamina. A administração concomitante de zolmitriptana com ergotamina/cafeína foi bem tolerada e não resultou em qualquer aumento de eventos adversos ou alterações na pressão sanguínea quando comparado com zolmitriptana sozinho (ver item Interações Medicamentosas).
A selegilina, um inibidor da MAO-B, e fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) não tiveram efeito nos parâmetros farmacocinéticos da zolmitriptana (ver item Advertências e Precauções).
A farmacocinética da zolmitriptana em idosos saudáveis foi similar ao dos voluntários jovens saudáveis. Os resultados farmacocinéticos da zolmitriptana foram similares em adolescentes e adultos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Um estudo para avaliação de efeitos teratológicos com zolmitriptana foi realizado. Não há sinais de teratogenicidade aparente para as doses máximas toleradas de zolmitriptana de 1200 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia, por via oral, em ratos e coelhos, respectivamente.
Vários testes de genotoxicidade foram realizados. Foi concluído que não é provável que ZOMIG e ZOMIG OD causem qualquer risco genético em humanos.
Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram conduzidos com altas doses e não houve qualquer sugestão de tumorogenicidade.
Estudos reprodutivos em machos e fêmeas de ratos, em doses limitadas pela toxicidade, revelaram nenhum efeito sob a fertilidade.