Em um estudo com voluntários sadios, não foi observado nenhum efeito clinicamente significativo dos comprimidos de ação prolongada de bupropiona (450 mg/dia) no intervalo de QTcF após 14 dias de tratamento.
Propriedades farmacodinâmicas:
A bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (norepinefrina e dopamina) com efeito mínimo na recaptação de indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO). O mecanismo exato de ação da bupropiona, assim como o de muitos antidepressivos, é desconhecido. Presume-se que seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção
Com a administração oral da bupropiona em voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados depois de aproximadamente 3 horas.
Três estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode se r aumentada quando os comprimidos de ação prolongada são ingeridos com alimentos. Quando tomados após a alimentação, a Cmáx da bupropiona elevou-se 11%, 16% e 35% nos 3 estudos. A exposição geral (ASC) à bupropiona aumentou 17%, 17% e 19%.
A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear após administração crônica de 150 a 300 mg diariamente.
Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com volume aparente de distribuição de cerca de 2000 L. A bupropiona e a hidroxibupropiona se ligam moderadamente às proteínas plasmáticas (84% e 77%, respectivamente). A extensão da ligação do metabólito treoidrobupropiona às proteínas corresponde a mais ou menos a metade da que é observada com a bupropiona.
Metabolismo
A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos farmacologicamente ativos da bupropiona foram identificados no plasma: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool, treoidrobupropiona e eritroidrobupropiona. Tais metabólitos podem ter importância clínica quando suas concentrações plasmáticas são altas ou maiores que as da bupropiona.
Os picos das concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treoidrobupropiona são alcançados cerca de 6 horas após a administração de uma única dose de Zyban®. A eritroidrobupropiona não pode ser medida no plasma após dose única desse medicamento. Os metabólitos ativos são mais tarde metabolizados em metabólitos inativos e excretados na urina.
Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seus principais metabólitos ativos primariamente pelo CYP2B6 e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treoidroxibupropiona (ver Interações Medicamentosas).
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6 com valores de Ki de 21 e 13.3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em um aumento da Cmáx e da ASC da desipramina de 2 e 5 vezes, respectivamente. Trata-se de um efeito que tende a permanecer por pelo menos 7 dias após a última dose de bupropiona.
Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona.
Recomenda-se cuidado quando Zyban® é administrado com substratos da via CYP2D6 (ver Interações Medicamentosas).
Após a administração oral de uma dose de 150 mg de bupropiona, não houve diferença na Cmáx, no tempo de meia-vida, no Tmáx, na ASC ou no clearance da bupropiona ou seus metabólitos principais, entre indivíduos fumantes e não fumantes.
Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo após administração “subcrônica”. Em humanos, não existem evidências de indução enzimática da bupropiona e hidroxibupropiona em voluntários ou pacientes que receberam as doses recomendadas de bupropiona por 10 a 45 dias.
Em um estudo clínico com pacientes sadios, o ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 22% e 21%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidos a 0% e-44%. Em um segundo estudo clínico com voluntários sadios, o ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 66% e 62%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidos a 42% e 78%, respectivamente.
Em outro estudo com pacientes sadios, a administração de lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (duas vezes ao dia) reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 57%. A ASC e a Cmáx da hidroxibupropiona foram reduzidas a 50% e 31%, respectivamente.
Eliminação
Após administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo com o extenso metabolismo da bupropiona. Menos de 10% dessa dose radiomarcada foi encontrada na urina, como metabólito ativo.
Após administração oral, o clearance médio aparente da bupropiona é de aproximadamente 200 L/h e a meia-vida de eliminação média da bupropiona é de cerca de 20 horas.
A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas, e a área sob a curva da concentração plasmática da droga versus tempo (ASC), no estado de equilíbrio, corresponde a cerca de 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de eliminação da treoidrobupropiona e da eritroidrobupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente), e os valores da área sob a curva, no estado de equilíbrio, são 8 vezes e 1,6 vez maiores do que os valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos é alcançado dentro de 8 dias.
Pacientes com insuficiência renal
A eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos pode ser reduzida pela função renal comprometida (ver Advertências). Em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal ou insuficiência renal de moderada a grave, a exposição à bupropiona e seus metabólitos pode ser aumentada.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabólitos ativos não se mostrou estatisticamente diferente em pacientes com cirrose leve a moderada, quando comparada àquela verificada em voluntários sadios. Entretanto, nesses pacientes observou-se maior variabilidade na farmacocinética em relação a indivíduos sadios. Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a ASC da bupropiona foram significativamente aumentadas (diferença média de aproximadamente 70% e 3 vezes, respectivamente) e mais variáveis, quando comparadas aos valores de voluntários sadios. O tempo de meia-vida também foi aumentado, em aproximadamente 40%. Para os metabólitos, a Cmáx média foi menor (aproximadamente 30% a 70%), a ASC média tendeu a ser maior (aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (em aproximadamente 20 horas) e as meia-vidas foram aumentadas (aproximadamente 2 a 4 vezes), numa comparação realizada com valores encontrados em pacientes sadios (ver Advertências).
Pacientes idosos
Estudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose única revelou parâmetros similares entre idosos e adultos jovens. Outro estudo farmacocinético, de dose única e múltipla, sugeriu maior acúmulo da bupropiona e dos seus metabólitos nesses pacientes. A experiência clínica não identificou diferenças na tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens. Entretanto, uma maior sensibilidade a esse agente, por acúmulo ou por outras patologias sistêmicas associadas, não pode ser descartada neste grupo de pacientes.
Características farmacológicas zyban
ZYBAN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ZYBAN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ZYBAN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.