Alguns efeitos do ácido acetilsalicílico sobre o trato gastrintestinal podem ser potencializados pelo álcool. Pode ser aumentada a atividade dos anticoagulantes cumarínicos e a atividade hipoglicemiante das sulfoniluréias. Os anticoagulantes podem acentuar o efeito hemorrágico do ácido acetilsalicílico sobre a mucosa gástrica. O ácido acetilsalicílico diminui o efeito de agentes uricosúricos como a probenecida e a sulfinpirazona. Barbitúricos e outros sedativos podem mascarar os sintomas respiratórios da superdosagem com ácido acetilsalicílico e tem sido relatado aumento da toxicidade daqueles. A atividade do metotrexato pode estar marcadamente acentuada e sua toxicidade aumentada. Os agentes trombolíticos como a ticlopidina aumentam o risco de sangramentos. Caso ingerido concomitantemente com digoxina, ocorre um aumento das concentrações plasmáticas de digoxina em função da diminuição da excreção renal. Da mesma forma, a administração concomitante com glicocorticóides sistêmicos (exceto hidrocortisona usada como terapia de reposição na doença de Addison) diminui os níveis de salicilato plasmático durante o tratamento com corticosteróides e risco de superdose de salicilato após interrupção do tratamento, por aumento da eliminação de salicilatos pelos corticosteróides.