O valproato pode potencializar a atividade depressora do álcool sobre o SNC. Existem evidências de possível elevação dos níveis séricos de fenobarbital pelo valproato. Apesar de não se conhecer o mecanismo de interação, devem-se observar cuidadosamente todos os pacientes que recebam terapêutica barbitúrica concomitante, em relação à toxicidade neurológica e a níveis séricos de barbiturato, para, se necessário, diminuir as doses administradas. Existe evidência conflitiva em relação à interação de valproato com hidantoína. Não se sebe se existe mudança na concentração de hidantoína livre (não ligada à proteína) no soro. Se necessário, deve-se ajustar a dose de hidantoína de acordo com a situação clínica. O uso concomitante da valproato de sódio e clonazepam pode produzir estados da ausência. Recomenda-se precaução quando se administra o medicamento com drogas que afetam a coagulação, tais como aspirina, warfarina etc. Pode haver aumento dos eleitos do diazepam e da etossuximida quando associados ao valproato.