Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: vasodilatador periférico (Código ATC C02DB02). A hidralazina exerce seu efeito vasodilatador periférico através de uma ação relaxante direta sobre a musculatura lisa dos vasos de resistência, predominantemente nas arteríolas. O mecanismo de ação celular responsável por este efeito não é totalmente conhecido. Na hipertensão, este efeito resulta numa redução da pressão arterial (mais a diastólica do que a sistólica) e num aumento da frequência cardíaca, do volume de ejeção e do débito cardíaco. A dilatação das arteríolas atenua a hipotensão postural e promove um aumento do débito cardíaco. A vasodilatação periférica é difusa, mas não uniforme. O fluxo sanguíneo renal, cerebral, coronariano e esplâncnico aumenta, a não ser que a queda da pressão arterial seja muito acentuada. A resistência vascular nos leitos cutâneos e muscular não é afetada de maneira considerável. Uma vez que a hidralazina não apresenta propriedades cardio-depressoras ou simpatolíticas, os mecanismos regulatórios reflexos produzem um aumento no volume de ejeção e da frequência cardíaca. A taquicardia reflexa induzida, que pode ocorrer como um efeito paralelo, pode ser controlada pelo tratamento concomitante com betabloqueador ou qualquer substância que iniba a função simpática. O uso da hidralazina pode ocasionar retenção de líquidos e sódio, produzindo edema e reduzindo o volume urinário. Estes efeitos indesejáveis podem ser prevenidos com a administração concomitante de um diurético. Na insuficiência cardíaca congestiva crônica, a hidralazina, através de sua ação primária como um dilatador arteriolar, reduz a pós-carga. Isto leva à diminuição do trabalho realizado pelo ventrículo esquerdo acompanhada de um aumento do volume de ejeção do fluxo sanguíneo renal e do débito cardíaco, com manutenção ou apenas ligeira queda da pressão arterial.
Farmacocinética
Absorção e concentrações plasmáticas
A hidralazina administrada oralmente é rápida e completamente absorvida no trato gastrointestinal e a absorção é variável de acordo com a capacidade acetiladora do indivíduo. A concentração máxima de hidralazina após administração oral única de 50 mg de Apresolina® foi de 229 ± 20 ng/mL e 148 ± 15 ng/mL em acetiladores lentos e rápidos respectivamente. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado dentro de uma hora, na maioria dos casos. Foi verificado que a ingestão concomitante de alimentos diminui a biodisponibilidade da hidralazina e também reduz seu efeito vasodilatador. A hidralazina administrada por via oral sofre um efeito de “primeira passagem” dose- dependente (biodisponibilidade sistêmica de 26 a 55%), que depende da capacidade acetiladora individual. Hidralazina exibe uma farmacocinética não-linear e é atribuida ao efeito de primeira passagem saturável.
Distribuição
A hidralazina é primariamente apresentada como conjugado de hidrazona com ácido pirúvico no plasma. A capacidade da hidralazina em ligar-se às proteínas plasmáticas (principalmente albumina), situa-se entre 88 e 90%. O volume de distribuição de hidralazina é de 1,5 ± 1,0 L/Kg. A hidralazina é rapidamente distribuída no organismo e apresenta uma afinidade específica pelo tecido muscular das paredes arteriais. A hidralazina atravessa a barreira placentária e também é excretada através do leite materno.
Biotransformação
Após a administração oral, os tipos de metabólitos dependem principalmente da capacidade do acetilador envolvido. A metabolização sistêmica no fígado se dá por hidroxilação do anel e conjugação com o ácido glicurônico e a capacidade acetiladora não afeta a eliminação. Os maiores metabólitos são os produtos da acetilação (3 metil-1, 2, 4-triazolo-(3, 4a) ftalazina), sendo o hidrazona do ácido pirúvico hidralazina o maior metabólito plasmático; e NAc-HPZ (4-(2- aetilhidrazona) fitalazina-1-one, NAc-HPZ (4-(2-aetilhidrazona), que é encontrado principalmente na urina e seu metabólito foi considerado como sendo um indicador relevante para o fenótipo relacionado à droga.
Eliminação
A meia-vida plasmática geralmente varia de 2 a 3 horas, porém em acetiladores rápidos é mais curta, sendo em média de 45 minutos. Em pacientes com a função renal diminuída, a meia-vida plasmática é prolongada até 16 horas com um clearance (depuração) de creatinina < 20 mL/min. A idade avançada não afeta nem a concentração sanguínea e nem o clearance (depuração) sistêmico do fármaco. Contudo, a eliminação renal do fármaco pode ser afetada, em grande parte, pela função renal diminuída pela idade. A hidralazina e seus metabólitos são rapidamente excretados pelos rins. Cerca de 24 horas após a dose oral, aproximadamente 80% da mesma pode ser recuperada na urina. A maioria da hidralazina excretada está sob forma de metabólitos acetilados e hidroxilados, alguns dos quais conjugados com o ácido glicurônico. Cerca de 2 a 14% da dose é excretada como hidralazina "aparente".
Dados de segurança pré-clínicos
Teratogenicidade
Em doses 20 a 30 vezes superiores à dose máxima humana diária de 200 a 300 mg, a hidralazina é teratogênica em camundongos, causando fenda palatina e malformações ósseas faciais e cranianas. Entretanto, a hidralazina não é teratogênica em ratos ou coelhos. Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos, hidralazina não afetou o crescimento peri e pós-natal da prole.
Mutagenicidade
A hidralazina em concentrações citotóxicas induz mutações genéticas em bactérias, leveduras, Drosophila e em células de mamíferos in vitro. Nenhum efeito mutagênico explícito, incluindo aberrações cromossômicas, foi detectado in vivo. A formação dos metabólitos/intermediários reativos é favorecida sob condições in vitro e então, pode ocorrer dano ao DNA. Entretanto, in vivo, sob condições metabólicas normais, há detoxificação intensa dos intermediários tóxicos potenciais. Consequentemente, estima-se que o risco genotóxico/mutagênico em humanos seja muito baixo.
Carcinogenicidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, exames microscópicos do fígado revelaram alguns aumentos na incidência de nódulos neoplásicos benignos em doses orais de 30 e 60 mg/Kg. Nenhum destes nódulos foram encontrados com uma dose de 15 mg/Kg. Os machos do grupo com a dose de 60 mg/Kg também mostrou tumores benignos de células intersticiais do testículo. Estudos do potencial carcinogênico da hidralazina em ratos não sugere um risco carcinogênico específico em doses terapeuticas. Além disso, muitos anos de experiência clínica não sugerem que o uso de hidralazina esteja associado ao câncer humano.
Características farmacológicas apresolina
APRESOLINA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de APRESOLINA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com APRESOLINA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.