Características farmacológicas aprozide

APROZIDE com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de APROZIDE têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com APROZIDE devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Mecanismo de ação
A irbesartana é um antagonista específico não-competitivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita de ativação metabólica para exercer sua atividade.
A irbesartana bloqueia os potentes efeitos de vasoconstrição e de secreção de aldosterona produzidos pela angiotensina II, graças à sua ação de antagonismo seletivo nos receptores da angiotensina II (subtipo AT1), localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex suprarrenal. A irbesartana não tem efeito agonista nos receptores AT1, e possui muito mais afinidade (superior a 8500 vezes) para os receptores AT1, do que para os receptores AT2 (que não parecem estar associados à homeostasia cardiovascular).
A irbesartana não inibe as enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora da angiotensina [ECA]), nem afeta outros receptores hormonais ou canais de íons que participam da regulação da pressão arterial e da homeostase do sódio. O bloqueio dos receptores AT1 pela irbesartana interrompe o mecanismo da retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando no aumento dos níveis plasmáticos de renina e de angiotensina II. No entanto, o resultante aumento dos níveis plasmáticos de renina e de angiotensina II não superam os efeitos da irbesartana na redução da pressão arterial. A concentração plasmática de aldosterona diminui após administração da irbesartana, mas os níveis séricos de potássio não sofrem alteração significativa (aumento médio < 0,1 mEq/L), na posologia recomendada. A irbesartana não tem efeito significativo sobre as concentrações séricas de triglicerídios, colesterol ou glicose. Não há efeito nos níveis séricos nem na excreção urinária de ácido úrico.
A hidroclorotiazida é um diurético do grupo das benzotiazidinas (tiazídico), com efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensivo. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos, bem como a hidroclorotiazida, ainda não está completamente esclarecido. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção de eletrólitos pelos túbulos renais, aumentando a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese provoca uma perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona e reduz o nível sérico de potássio. A perda de potássio associada ao uso de diuréticos tiazídicos pode ser neutralizada pela coadministração de um antagonista do receptor da angiotensina II.

Propriedades farmacodinâmicas
Com base nos dados de estudos clínicos controlados com placebo, os seguintes efeitos foram observados.
O efeito redutor sobre a pressão arterial da associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi aparente após a primeira administração e substancialmente evidente dentro de 1 a 2 semanas, com o efeito máximo ocorrendo entre a 6ª e 8ª semanas. O efeito da associação foi mantido por mais de um ano, em estudos de acompanhamento prolongado.
A associação de hidroclorotiazida e irbesartana proporciona efeito aditivo na redução da pressão arterial, relacionado às doses administradas. A administração de 12,5 mg de hidroclorotiazida e 300 mg de irbesartana, uma vez ao dia, a pacientes não adequadamente controlados com monoterapia de 300 mg de irbesartana resultou em redução adicional (com correção do efeito placebo) de 6,1 mmHg na pressão arterial diastólica na fase de vale (24 horas após a administração do medicamento). As reduções globais nas pressões arteriais sistólica/diastólica com essa associação foram de até 13,6/11,5 mm Hg, após subtração do efeito placebo. Uma dose de 150 mg de irbesartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia causou redução média de 12,9/6,9 mm Hg na pressão arterial sistólica/diastólica ajustada pelo placebo, na fase de vale (24 horas após a administração do medicamento). O efeito máximo ocorre entre 3 e 6 horas. Avaliações através do método de monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) mostram que APROZIDE 150/ 12,5 mg uma vez ao dia leva a uma redução média consistente de 15,8/10,0 mm Hg da pressão arterial com subtração do efeito placebo durante o período de 24 horas. Os efeitos “vale-pico” observados foram de, pelo menos, 68% das respostas nos picos sistólico e diastólico com subtração do efeito do placebo correspondente.
A adição de irbesartana à hidroclorotiazida em um estudo clínico em pacientes não controlados adequadamente com 25mg de hidroclorotiazida isolada proporcionou reduções adicionais médias de 11,1/7,2 mmHg na pressão arterial sistólica/diastólica em relação à hidroclorotiazida isolada.
A redução da pressão arterial foi semelhante tanto na posição supina como na ortostática. Efeitos ortostáticos foram pouco frequentes, mas podem ser esperados em pacientes que desenvolvam intercorrência de depleção de sódio e/ou volume.
A eficácia da associação irbesartana+hidroclorotiazida não sofreu influência da idade, raça ou gênero. A resposta anti-hipertensiva global da associação foi similar nos pacientes de raça negra e de outras etnias.
A pressão arterial retornou gradualmente aos valores basais após suspensão da irbesartana. Não se observou hipertensão de rebote com irbesartana ou hidroclorotiazida.
Para a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorreu em 2 horas, com efeito máximo ocorrendo em torno de 4 horas, enquanto a duração persistiu cerca de 6 a 12 horas.

Terapia inicial
Dois estudos clínicos avaliaram APROZIDE como terapia inicial.
O primeiro estudo foi realizado com pacientes com pressão arterial basal média de 162/98 mmHg (hipertensão moderada) e, após 8 semanas de tratamento, comparou a variação da pressão arterial sistólica a partir da linha basal entre o grupo da associação (irbesartana + hidroclorotiazida 150 mg + 12,5 mg) e à irbesartana (150 mg) e hidroclorotiazida (12,5 mg).
Após 2 semanas de tratamento os regimes iniciais do estudo foram aumentados para APROZIDE 300 mg/ 25 mg, irbesartana 300 mg ou hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente.
Após 8 semanas, as reduções médias da pressão arterial diastólica e sistólica a partir do basal no vale foram de 14,6 mmHg e 27,1 mmHg nos pacientes tratados com APROZIDE, 11,6 mmHg e 22,1 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana e 7,3 mmHg e 15,7 mmHg nos pacientes tratados com hidroclorotiazida, respectivamente. Nos pacientes tratados com APROZIDE a variação média da PAD a partir do basal foi 3,0 mmHg menor (p = 0,0013) e a variação média da PASSe a partir da linha basal foi 5,0 mmHg menor (p = 0,0016) em comparação com pacientes tratados com irbesartana e 7,4 mmHg menor (p < 0,0001) e 11,3 mmHg menor (p < 0,0001) em comparação com pacientes tratados com hidroclorotiazida, respectivamente.
O segundo estudo clínico foi conduzido em pacientes com pressão arterial basal média de 172/113 mmHg (hipertensão severa) e comparada a variação através do PADSe após 5 semanas entre os grupos irbesartana + hidroclorotiazida (150 mg + 12,5 mg) e irbesartana (150 mg). Estas posologias iniciais do estudo foram aumentadas, na Semana 1, para APROZIDE 300 mg/ 25 mg ou irbesartana 300 mg, respectivamente.
Após 5 semanas, as reduções médias a partir do basal para a pressão arterial diastólica e sistólica foram de 24,0 mmHg e 30,8 mmHg nos pacientes tratados com APROZIDE e 19,3 mmHg e 21,1 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana, respectivamente. A média de PAD foi 4,7 mmHg menor (p < 0,0001) e a média de PAS foi 9,7 mmHg menor (p < 0,0001) no grupo tratado com APROZIDE em comparação ao grupo tratado com irbesartana. Os pacientes tratados com APROZIDE atingiram o controle de pressão arterial mais rapidamente com redução significante de PAD e PAS e maior controle de pressão arterial em cada avaliação (Semana 1, Semana 3, Semana 5 e Semana 7). Os efeitos máximos foram vistos na Semana 7.

Propriedades farmacocinéticas
A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartana não afeta as características farmacocinéticas desta última.

Absorção
A irbesartana e a hidroclorotiazida são substâncias ativas por via oral que não necessitam de biotransformação para exercer sua atividade. Após administração oral de APROZIDE, a biodisponibilidade absoluta oral é de 60-80% para a irbesartana e 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do APROZIDE. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas de 1,5 a 2 horas para irbesartana e de 1 a 2,5 horas para hidroclorotiazida, após administração por via oral.

Distribuição
A irbesartana tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 96% e sua ligação às células sanguíneas é desprezível. O volume de distribuição da irbesartana está entre 53 e 93 litros (0,72-1,24 L/kg). A taxa de ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e seu volume aparente de distribuição é de 3,6-7,8 L/kg.

Metabolismo
A irbesartana é metabolizada pelo fígado através da via de conjugação glicurônica e oxidação, após administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com C14, 80% a 85% da radioatividade circulante no plasma corresponde ao composto inalterado. O principal metabólito circulante é a irbesartana-glucuronídeo (aproximadamente 6%).
A irbesartana é oxidada principalmente através das isoenzimas CYP 2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP 3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo de fármacos (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1) nem induziu ou inibiu estas enzimas. A irbesartana também não induziu nem inibiu a isoenzima CYP 3A4.

Eliminação
A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto por via biliar quanto renal. Cerca de 20% da radioatividade, após administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com C14, é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose de irbesartana administrada são excretados na urina sob forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo eliminada por via renal. A meia-vida plasmática média da hidroclorotiazida é estimada entre 5 a 15 horas.
A meia-vida de eliminação terminal (t ½) da irbesartana é de 11 a 15 horas. A depuração total do organismo após administração intravenosa é de 157 a 176 mL/min, dos quais 3,0 a 3,5 mL/min constituem depuração renal. A irbesartana tem farmacocinética linear, dentro dos limites da posologia terapêutica. O estado de equilíbrio no plasma é alcançado dentro de 3 dias do início de um regime de dose única diária. Observa-se acúmulo limitado (< 20%) no plasma após administração repetida de doses diárias únicas.

Populações especiais
Insuficiência renal
A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência renal (independentemente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise. Relatou-se um aumento da meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida para 21 horas, em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina < 20 mL/min).
Insuficiência hepática
A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática devida à cirrose leve ou moderada.
Idosos
Em indivíduos idosos normotensos de ambos os sexos (65 a 80 anos), com funções hepática e renal clinicamente normais, a área sob a curva (ASC) da concentração plasmática e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) da irbesartana foram, aproximadamente, 20 a 50% maiores que aquelas verificadas em pessoas mais jovens (18 a 40 anos). A meia-vida de eliminação é comparável nos diversos grupos etários. Não foram observadas diferenças significativas nos efeitos clínicos relacionados à idade. A ASC da concentração plasmática da hidroclorotiazida foi mais elevada nos pacientes idosos após administração repetida, resultado consistente com dados de publicações anteriores.
Sexo
Em homens e mulheres hipertensos, observaram-se concentrações plasmáticas de irbesartana mais elevadas (11-44%) no sexo feminino, se bem que não há diferenças entre homens e mulheres quanto ao acúmulo e à meia-vida de eliminação, após doses repetidas. Não se observaram diferenças de efeito clínico nos dois sexos.
Raça
Em indivíduos normotensos da raça negra e branca, os valores da ASC plasmática e do tempo de meia-vida (t ½) da irbesartana foram aproximadamente 20-25% maiores em indivíduos da raça negra em comparação com os da raça branca. O pico das concentrações plasmáticas (Cmax) da irbesartana foram essencialmente equivalentes.

Dados de segurança pré-clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
O potencial carcinogênico da associação irbesartana e hidroclorotiazida não foi avaliado em estudos em animais. Entretanto, não se observou evidência de carcinogenicidade com a administração isolada de irbesartana em ratos com doses de 500/1000 mg/kg/dia, respectivamente em machos/fêmeas e em camundongos 1.000 mg/kg/dia durante 2 anos. As doses referidas correspondem a uma exposição sistêmica 4 a 25 vezes (em ratos) e 4 a 6 vezes (em camundongos) maior do que a exposição em humanos recebendo 300 mg diários. Paralelamente, sabe-se que a vasta experiência de uso da hidroclorotiazida em humanos não demonstrou qualquer associação entre o seu uso e o aumento de neoplasias. Portanto, não há razões de preocupação quanto ao potencial de efeitos carcinogênicos do APROZIDE na espécie humana.
A associação de irbesartana e hidroclorotiazida não se mostrou mutagênica no teste de Ames ou no teste de mutação genética HGPRT em células de ovário de hamsters chineses, e não foi clastogênica em um teste citogenético in vitro em linfócitos humanos ou em um ensaio de micronúcleo em células da mucosa oral em camundongos.
Não se avaliou o efeito da associação de irbesartana e hidroclorotiazida sobre a fertilidade em estudos animais. Sabe-se, entretanto que a fertilidade e o desempenho reprodutor de ratos não foram afetados pela irbesartana isolada em doses capazes de causar algum grau de toxicidade parenteral (até 650 mg/kg/dia). Não foram observados efeitos significativos quanto ao número de corpos lúteos, implantação do ovo e fetos vivos. Além disso, a irbesartana não teve influência na sobrevida, no desenvolvimento ou na reprodução da ninhada. Quanto à hidroclorotiazida, a larga experiência em humanos não revelou qualquer relação entre o seu uso e alteração da fertilidade. Consequentemente, não há razão de preocupação quanto ao potencial de reações adversas na fertilidade com o uso de APROZIDE.
Não foram observados efeitos teratogênicos em ratas que receberam a associação de irbesartana e hidroclorotiazida em doses de até 150 / 150 mg/kg/dia (nível de dose que causou toxicidade materna).