Resultados de eficácia arcoxia

ARCOXIA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ARCOXIA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ARCOXIA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Artrite
Osteoartrite (OA)
Os pacientes com osteoartrite que receberam ARCOXIA® apresentaram melhora significativa nas avaliações de dor, inflamação e mobilidade. Foram realizados dois estudos clínicos duplo-cegos, randômicos e com duração de até 52 semanas que envolveram aproximadamente 1.000 pacientes com agudização da OA no joelho ou no quadril; também foi avaliada OA da mão em 21% dos pacientes1.
Nos dois estudos, a eficácia de ARCOXIA® 60 mg uma vez ao dia foi superior à do placebo durante um período de 12 semanas e comparável à de naproxeno 500 mg duas vezes ao dia durante todo o período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes apresentaram redução significativa da dor e da rigidez articular, redução da sensibilidade articular causada pela dor e melhora significativa da mobilidade. A eficácia clínica foi demonstrada já no segundo dia de tratamento e manteve-se até o final dos estudos. Nos pacientes com OA da mão, a redução da dor e da rigidez e a melhora da função física foram superiores às observadas com o placebo e semelhantes às observadas nos pacientes que receberam naproxeno.
Em um terceiro estudo, que envolveu aproximadamente 600 pacientes, a dose de ARCOXIA® 60 mg uma vez ao dia foi superior ao placebo durante um período de tratamento de seis semanas (no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos) e semelhante à de diclofenaco 50 mg três vezes ao dia na avaliação pelo paciente da resposta ao medicamento em estudo e na avaliação pelo pesquisador do status da doença durante um período de tratamento de até 92 semanas.

Artrite Reumatoide (AR)
Os pacientes com artrite reumatoide que receberam ARCOXIA® apresentaram melhoras significativas nas múltiplas avaliações de dor, inflamação e mobilidade. Aproximadamente 1.700 pacientes com AR foram estudados em dois estudos clínicos duplo-cegos com 12 semanas de duração 2;3;4. A dose de ARCOXIA® 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia superior à do placebo nos dois estudos. Em um estudo, ARCOXIA® demonstrou eficácia semelhante à de naproxeno 500 mg duas vezes ao dia e, no outro estudo, eficácia superior à do naproxeno. Nesses dois estudos, os pacientes que receberam ARCOXIA® apresentaram reduções clinicamente significativas no número de articulações dolorosas e de articulações edemaciadas e melhora nas avaliações da atividade da doença realizadas. A melhora com
ARCOXIA® também foi demonstrada pelo American College of Rheumatology 20% (ACR20) Responder Index, um composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais de AR. Os efeitos benéficos de ARCOXIA® foram observados logo após duas semanas (quando foi feita a primeira avaliação) e mantiveram-se até o final dos estudos.
Em um terceiro estudo que envolveu aproximadamente 600 pacientes e no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos, ARCOXIA® 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia semelhante à do diclofenaco 50 mg três vezes ao dia durante um período de tratamento de 44 semanas5.

Espondilite Anquilosante
ARCOXIA® demonstrou melhorar de modo significativo a dor, a inflamação, a rigidez, a função e a mobilidade da coluna. ARCOXIA® foi avaliado para o tratamento de espondilite anquilosante em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego, de grupos paralelos, com duração de 52 semanas, que envolveu aproximadamente 400 pacientes6. Na parte controlada com placebo, com duração de seis semanas, ARCOXIA® na dose de 90 mg uma vez ao dia foi superior ao placebo em todos os desfechos primários (avaliação da dor na coluna pelo paciente, avaliação da atividade da doença pelo paciente e avaliação do índice funcional de espondilite anquilosante de Bath). Além disso, ARCOXIA® 90 mg demonstrou efeitos estatisticamente superiores aos do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia nas avaliações feitas pelos pacientes em relação à dor na coluna e à atividade da doença no período de seis semanas em que o estudo foi controlado com placebo. Os efeitos benéficos de ARCOXIA® 90 mg mantiveram-se durante o período de tratamento de 52 semanas, duplo-cego, com agente de comparação ativo. Os efeitos do tratamento com ARCOXIA® 90 mg foram estatisticamente superiores em relação ao naproxeno nas avaliações de dor, inflamação, rigidez e função da coluna durante 1 ano. O benefício clínico de etoricoxibe foi observado logo após 4 horas do início do tratamento. Também foi estudada a dose de 120 mg de ARCOXIA® uma vez ao dia, entretanto não foi observada eficácia adicional em comparação com a dose de 90 mg.

Dor Aguda, incluindo Dor Pós-Cirúrgica
Em um estudo de doses múltiplas pós-cirurgia odontológica, ARCOXIA® 90 mg administrado uma vez ao dia por até três dias proporcionou efeito analgésico significativamente maior em comparação com o placebo7;8. ARCOXIA® 90 mg proporcionou tempo mais curto para início da ação e duração mais longa de alívio da dor, maior pico de alívio da dor, além de menor uso de analgésico de resgate após a dose inicial no primeiro dia em comparação com placebo. ARCOXIA® 90 mg foi não inferior ao ibuprofeno 600 mg a cada 6 horas e foi superior ao paracetamol/codeína 600 mg/60 mg a cada 6 horas no alívio total da dor.
No estudo de histerectomia abdominal total, ARCOXIA® 90 mg foi administrado antes da cirurgia e por mais 4 dias9. As pacientes apresentaram intensidade de dor significativamente menor em repouso (média durante os 3 primeiros dias) em comparação com placebo.
Observou-se efeito benéfico nas primeiras 24 horas após a cirurgia, que se manteve durante o período de tratamento de 5 dias. As pacientes tratadas com ARCOXIA® 90 mg necessitaram de 30% menos morfina em média durante os 3 primeiros dias em comparação às pacientes do grupo placebo, resultando em recuperação mais rápida da motilidade intestinal.

Dor Crônica
ARCOXIA® aliviou a dor nos estudos de lombalgia crônica (aproximadamente 650 pacientes)10;11. O efeito analgésico de ARCOXIA® foi demonstrado pela avaliação das respostas relacionadas à dor (por exemplo, sintomas, mobilidade e avaliações do tratamento pelos pacientes e pesquisadores). ARCOXIA® 60 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia significativa em uma semana de tratamento (quando foi feita a primeira avaliação) e a melhora da lombalgia crônica foi mantida nos pacientes que receberam ARCOXIA® durante o período de 12 semanas de tratamento controlado com placebo.

Estudos Especiais
Programa de Estudo Multinacional do Etoricoxibe e Diclofenaco a Longo Prazo na Artrite (MEDAL)
O Programa MEDAL foi desenhado de forma prospectiva para avaliar resultados de segurança cardiovascular por meio dos dados combinados de três estudos individuais, randômicos, duplo-cegos e controlados com comparador ativo (diclofenaco) (estudo MEDAL, EDGE II e EDGE)12;13;14. O programa MEDAL também avaliou a segurança no trato gastrintestinal superior e inferior. Esse programa incluiu 34.701 pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide que receberam etoricoxibe 60 mg por dia (OA) ou etoricoxibe 90 mg por dia (OA e AR, 1,5 vez a dose recomendada para osteoartrite) versus diclofenaco 150 mg por dia por período médio de cerca de 18 meses; aproximadamente 12.800 pacientes tiveram mais que 24 meses de exposição ao tratamento e alguns, até 42 meses.
Os pacientes incluídos no programa apresentavam ampla gama de fatores de risco cardiovascular e gastrintestinal no período basal. Cerca de 47% dos pacientes tinham histórico de hipertensão, aproximadamente 12% dos pacientes tinham histórico de doença cardiovascular aterosclerótica (DCA) sintomática e cerca de 38% dos pacientes tinham, no período basal, risco cardiovascular elevado (definido como histórico anterior de doença cardiovascular aterosclerótica sintomática ou ≥ 2 fatores de risco cardiovascular dos 5 seguintes: tabagismo ou histórico de hipertensão, de diabetes mellitus, de dislipidemia ou de doença cardiovascular. Foram excluídos os pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronariana percutânea nos 6 meses anteriores à alocação no estudo. O uso de agentes gastroprotetores e de ácido acetilsalicílico em baixas doses foi permitido nos estudos; aproximadamente 50% dos pacientes utilizaram gastroprotetores e cerca de 35%, ácido acetilsalicílico em baixa dose. Nos estudos, a eficácia do etoricoxibe 60 mg e 90 mg demonstrou ser comparável à do diclofenaco.
Os dados de segurança cardiovascular e gastrintestinal estão resumidos abaixo. Outras informações importantes de segurança, inclusive renovascular, estão descritas em REAÇÕES ADVERSAS.

Dados cardiovasculares: o programa MEDAL demonstrou que a incidência de eventos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados (que consistiram de eventos cardíacos, vasculares cerebrais e vasculares periféricos) foram comparáveis entre etoricoxibe e
diclofenaco (veja tabela 1). Para o desfecho primário de eventos CV trombóticos confirmados, o risco relativo entre etoricoxibe e diclofenaco foi 0,95 (intervalo de confiança de 95%: 0,81; 1,11) na análise primária pré-especificada. A incidência para os tipos específicos de eventos trombóticos (por exemplo, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) também foram semelhantes entre etoricoxibe e diclofenaco. A incidência foi semelhante entre etoricoxibe e diclofenaco ao longo de toda a duração do estudo, inclusive no subgrupo de pacientes que recebeu medicamento por mais de 24 meses. Não houve diferença significativa na incidência de eventos trombóticos entre etoricoxibe e diclofenaco em todos os subgrupos analisados, independente da categoria de risco cardiovascular dos pacientes no período basal. A mortalidade cardiovascular, assim como a mortalidade total, foi semelhante entre os grupos do etoricoxibe e diclofenaco.

Tabela 1. Incidência de Eventos CV Trombóticos Confirmados
(Dados Combinados do Programa MEDAL)

 

Etoricoxibe

(N= 16.819)

25.836 Pacientes-anos

Diclofenaco

(N= 16.483)

24.766 Pacientes-anos

Comparação entre os

Tratamentos

Taxa*

(IC 95%)

Taxa*

(IC 95%)

Risco Relativo

(IC 95%)

Número total de pacientes com desfecho

1,24

(1,11; 1,38)

1,30

(1,17; 1,45)

0,95

(0,81; 1,11)

Eventos cardíacos

0,71

(0,61; 0,82)

0,78

(0,68; 0,90)

0,90

(0,74; 1,10)

Eventos vasculares cerebrais

0,34

(0,28; 0,42)

0,32

(0,25; 0,40)

1,08

(0,80; 1,46)

Eventos vasculares periféricos

0,20

(0,15; 0,27)

0,22

(0,17; 0,29)

0,92

(0,63; 1,35)

*Eventos por 100 pacientes-anos.

N= número total de pacientes; IC = intervalo de confiança.



Dados gastrintestinais: a frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos confirmados do trato gastrintestinal superior (perfurações, úlceras e sangramentos – PUSs) foram 0,67 (IC 95%, 0,57; 0,77) com etoricoxibe e 0,97 (IC 95%, 0,85; 1,10) com diclofenaco, indicando risco relativo de 0,69 (IC 95%, 0,57; 0,83). A frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos complicados do trato GI superior foram semelhantes entre etoricoxibe e diclofenaco (0,30 vs. 0,32). Como o risco de eventos do trato GI superior aumenta com a idade, avaliou-se a frequência desses eventos em pacientes idosos. A maior redução de risco foi observada em pacientes com idade ≥ 75 anos; a frequência por 100 pacientes-anos para um evento confirmado no trato GI superior foi mais baixa para o etoricoxibe do que para o diclofenaco (1,35 [IC 95%, 0,94; 1,87] vs. 2,78 [IC 95%, 2,14; 3,56]). Também foram avaliadas as taxas de eventos confirmados no trato GI superior para pacientes que receberam concomitantemente ácido acetilsalicílico em baixas doses e/ou agentes gastroprotetores; os dados estão na tabela 2. A frequência de eventos clínicos confirmados no trato GI inferior foram 0,32 (IC 95%, 0,25; 0,39) vs. 0,38 (IC 95%, 0,31; 0,46) por 100 pacientes-anos para etoricoxibe vs. diclofenaco, indicando risco relativo de 0,84 (IC 95%, 0,63; 1,13).

Tabela 2. Eventos Confirmados no Trato GI Superior
(Dados Combinados do Programa MEDAL)

 

Etoricoxibe

Diclofenaco

 

Frequência* (IC 95%)

Frequência* (IC 95%)

Frequência total

(Risco relativo 0,69 [0,57,0,83])

0,67 (0,57; 0,77)

0,97 (0,85; 1,10)

Uso concomitante de ácido acetilsalicílico em baixas doses

Não

0,38 (0,29; 0,48)

0,73 (0,60; 0,87)

Sim

1,14 (0,94; 1,37)

1,37 (1,15; 1,63)

Uso concomitante de agentes gastroprotetores**

Não

0,63 (0,49; 0,79)

0,83 (0,67; 1,02)

Sim

0,70 (0,57; 0,84)

1,07 (0,91; 1,25)

*Frequência = eventos por 100 pacientes-anos (PA) = (n/PA) x 100.

IC = intervalo de confiança.

**Cerca de 96% dos agentes gastroprotetores utilizados corresponderam a inibidores da bomba de prótons e

misoprostol.



Em cada estudo do programa MEDAL, também se avaliou a tolerabilidade gastrintestinal, definida como a ocorrência de descontinuações de pacientes do estudo por qualquer experiência adversa GI, seja clínica (por exemplo, dispepsia, dor abdominal e úlcera) ou laboratorial (por exemplo, aumento da ALT ou da AST), incluindo eventos hepáticos. O desfecho primário dos estudos EDGE e EDGE II foi a tolerabilidade gastrintestinal. Eles compararam etoricoxibe 90 mg por dia e diclofenaco 150 mg por dia em pacientes com osteoartrite (EDGE) e artrite reumatoide (EDGE II). Um dos objetivos secundários do estudo MEDAL foi comparar a tolerabilidade gastrintestinal entre etoricoxibe 60 mg (OA) ou 90 mg (OA e AR) e diclofenaco 150 mg por dia. Nos três estudos, o etoricoxibe demonstrou tolerabilidade GI superior comparado ao diclofenaco (valores de p <0,001; veja figura 1). O benefício da tolerabilidade GI do etoricoxibe foi significativo para os componentes tanto clínicos quanto laboratoriais que compuseram esse desfecho.

As reações adversas de origem hepática que levaram à descontinuação também foram avaliadas em cada estudo individual do programa MEDAL. Nos três estudos, a incidência de descontinuação foi significativamente mais baixa nos grupos de tratamento com etoricoxibe 60 mg e 90 mg, em relação aos grupos com diclofenaco 150 mg, para pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide.

Dados Adicionais de Segurança Cardiovascular Trombótica
Em uma análise combinada dos estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do Programa MEDAL), não houve diferença perceptível na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre os pacientes que receberam etoricoxibe em doses ≥30 mg (n= 2.147 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 309 dias) ou AINEs, com exceção do naproxeno (ibuprofeno 2400 mg por dia ou diclofenaco 150 mg por dia, n= 1.470 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 161 dias). A frequência desses eventos foi mais alta em pacientes que receberam etoricoxibe (n= 1.960 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 462 dias) em comparação com os que receberam naproxeno 500 mg duas vezes ao dia (n= 1.497 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 421 dias). A diferença de atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de significância clínica em pacientes com risco de eventos tromboembólicos.
Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o tromboxano plaquetário.

Dados Adicionais de Segurança Gastrintestinal
Os estudos especiais a seguir foram conduzidos para avaliar se ARCOXIA®, um inibidor seletivo da COX–2, está associado a menos toxicidade GI do que os AINEs não seletivos.

Endoscopia Digestiva Alta em Pacientes com Artrite Reumatoide ou Osteoartrite
A incidência cumulativa de úlceras gastroduodenais foi significativamente mais baixa em pacientes que receberam ARCOXIA® 120 mg uma vez ao dia em comparação com os pacientes que receberam um de dois AINES não seletivos (naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia) em dois estudos endoscópicos, duplo-cegos, com duração de 12 semanas15;16. No 1º estudo, foram envolvidos 700 pacientes com OA ou AR e no 2º estudo, 655 pacientes com OA. A incidência cumulativa de úlceras entre os pacientes que receberam ARCOXIA® foi mais alta do que entre os que receberam.
Os dois estudos endoscópicos incluíram pacientes cujo risco de úlceras gastrintestinais (GI) era mais alto; isto é, pacientes com infecção ativa por Helicobacter pylori, com erosões gastroduodenais no período basal, histórico de perfuração, úlcera ou sangramento (PUSs) e/ou pacientes que faziam uso concomitante de corticosteroides. Dos pacientes incluídos, 400 (28%) tinham idade igual ou superior a 65 anos. A vantagem de ARCOXIA® sobre o naproxeno ou o ibuprofeno foi mantida nesses subgrupos de risco mais alto.

Análise Combinada de Segurança Gastrintestinal
Em uma análise combinada de todos os estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do Programa MEDAL), a frequência de eventos do tipo PUS (perfurações gastroduodenais, úlceras gastrintestinais sintomáticas ou sangramentos do trato GI superior) para doses combinadas de etoricoxibe variando entre 30 mg e 120 mg por dia (N= 4.107 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 220 dias) foi comparada à dos AINEs não seletivos (naproxeno 1.000 mg por dia, diclofenaco 150 mg por dia e ibuprofeno 2400 mg por dia; N total = 2.967 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 182 dias). A frequência de eventos confirmados do tipo perfuração, úlcera ou sangramento no grupo do etoricoxibe foram cerca da metade das do grupo dos AINEs não seletivos, durante o primeiro ano de tratamento (1,13 eventos por 100 pacientes-anos para o etoricoxibe e 2,64 eventos por 100 pacientes-anos para os AINEs; risco relativo 0,47 [IC 95%: 0,28, 0,76]). Os resultados foram consistentes ao longo de todo o período de acompanhamento.

Análise Combinada da Tolerabilidade Clínica Gastrintestinal
Uma análise combinada pré-especificada de oito estudos clínicos que envolveram aproximadamente 4.000 pacientes com OA, AR ou lombalgia crônica avaliou a incidência quanto aos seguintes desfechos: 1) descontinuação por sintomas no trato GI superior; 2) descontinuação por qualquer experiência adversa no trato GI; 3) pacientes que passaram a utilizar medicamentos gastroprotetores (incluindo antagonistas dos receptores H2, misoprostol e inibidores da bomba de prótons) e 4) pacientes que passaram a utilizar quaisquer medicamentos para o trato GI. Houve redução de risco aproximada de 50% para esses desfechos entre os pacientes que receberam ARCOXIA® (60 mg, 90 mg ou 120 mg uma vez ao dia) em comparação com os pacientes que receberam AINEs não seletivos (naproxeno
500 mg duas vezes ao dia ou diclofenaco 50 mg três vezes ao dia). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre ARCOXIA® e placebo.

Avaliação de Perda de Sangue Oculto nas Fezes em Indivíduos Sadios
Para avaliar a integridade da mucosa de todo o trato gastrintestinal, foram comparadas as perdas de sangue pelas fezes com a administração de ARCOXIA® 120 mg uma vez ao dia, ibuprofeno 2.400 mg uma vez ao dia e placebo em um estudo que utilizou hemácias radio marcadas com 51Cr e envolveu 62 homens sadios16. Após quatro semanas de administração de ARCOXIA® 120 mg, não houve aumento significativo na quantidade de perda de sangue nas fezes comparativamente ao placebo. Em contrapartida, a administração de ibuprofeno 2.400 mg/dia causou aumento significativo da perda de sangue fecal em comparação com os indivíduos que receberam placebo e os que receberam ARCOXIA®.

Estudo da Função Renal em Pacientes Idosos
Um estudo com distribuição randômica, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos avaliou os efeitos de 15 dias de tratamento de etoricoxibe (90 mg), celecoxibe (200 mg 2x/dia), naproxeno (500 mg 2x/dia) e placebo sobre excreção urinária de sódio, pressão arterial e outros parâmetros da função renal em pacientes com 60 a 85 anos de idade que recebiam uma dieta de 200 mEq/dia de sódio17. O etoricoxibe, o celecoxibe e o naproxeno apresentaram efeitos similares sobre a excreção urinária de sódio durante as 2 semanas de tratamento. Todos os comparadores ativos apresentaram aumento na pressão arterial sistólica em relação ao placebo, no entanto o etoricoxibe foi associado a aumento estatisticamente significativo no 14º dia em comparação com o celecoxibe e com o naproxeno (alteração média em relação ao período basal para pressão arterial sistólica: etoricoxibe 7,7 mmHg, celecoxibe 2,4 mmHg, naproxeno 3,6 mmHg).

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