Características farmacológicas arixtra

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos.

Mecanismo de ação
O fondaparinux é um inibidor sintético e seletivo do Fator X ativado (Xa). A atividade antitrombótica de fondaparinux é o resultado da inibição seletiva do Fator Xa mediada pela antitrombina III (ATIII). Através da ligação seletiva à ATIII, o fondaparinux potencializa (em cerca de 300 vezes) a neutralização fisiológica do Fator Xa pela ATIII. A neutralização do Fator Xa interrompe a cascata da coagulação sanguínea e inibe tanto a formação de trombina, quanto o desenvolvimento do trombo.
O fondaparinux não inativa a trombina (Fator II ativado) e não possui nenhum efeito conhecido sobre a função plaquetária.

Efeitos farmacodinâmicos
Na dose de 2,5 mg, o fondaparinux não tem efeito clinicamente relevante nos testes de coagulação de rotina, tais como testes plasmáticos de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), tempo de coagulação ativado (TCA) ou tempo de protrombina (TP)/Razão de Normalização Internacional (RNI), nem no tempo de sangramento ou na atividade fibrinolítica. Entretanto, foram recebidos relatos espontâneos raros de TTPa elevados na dose de 2,5 mg.
O fondaparinux não dá reação cruzada com o soro de pacientes com Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH) do tipo II.

Atividade anti-Xa
A farmacodinâmica/farmacocinética do fondaparinux são derivadas das concentrações plasmáticas de fondaparinux quantificadas através da atividade do Fator Xa. Somente o fondaparinux pode ser usado para calibrar o ensaio anti-Xa. Os padrões internacionais de heparina ou de heparina de baixo peso molecular (HBPM) não são apropriados para esse uso. Como resultado, a concentração de fondaparinux é expressa em miligramas do calibrador de fondaparinux/litro.

Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração subcutânea, o fondaparinux é completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injeção subcutânea de Arixtra® de 2,5 mg em indivíduos jovens saudáveis, o pico de concentração plasmática (Cmáx) de 0,34 mg/L é alcançada em aproximadamente duas horas. As concentrações plasmáticas correspondentes à metade dos valores médios de Cmáx são alcançadas 25 minutos após a administração.
Em indivíduos idosos saudáveis, a farmacocinética do fondaparinux é linear na faixa de 2 a 8mg pela via subcutânea. Após a administração subcutânea uma vez ao dia, o estado de equilíbrio dos níveis plasmáticos é obtido após três a quatro dias com um aumento de 1,3 vezes na Cmáx e na Área Sob a Curva (AUC). Após a administração intravenosa in bolus em indivíduos idosos saudáveis, a farmacocinética do fondaparinux se manteve linear ao longo da faixa terapêutica.
Em pacientes submetidos à cirurgia de substituição de quadril recebendo 2,5 mg de Arixtra® subcutâneo uma vez ao dia, o pico da concentração plasmática no estado de equilíbrio é de, em média, 0,39 a 0,50 mg/mL, alcançado aproximadamente três horas após a dose. Nesses pacientes, a concentração plasmática mínima no estado de equilíbrio é de 0,14 a 0,19 mg/mL.
Em pacientes com trombose venosa profunda sintomática e tromboembolismo pulmonar submetidos a tratamento com 5 mg (peso corporal menor que 50 kg), 7,5 mg (peso corporal de 50 a 100 kg) e 10 mg (peso corporal maior que 100 kg) de Arixtra® subcutâneo uma vez ao dia, as doses ajustadas de acordo com o peso corporal fornecem picos médios no estado de equilíbrio e concentrações plasmáticas mínimas similares ao longo de todas as categorias de peso corporal. O pico médio da concentração plasmática no estado de equilíbrio está na faixa de 1,20 a 1,26 mg/L.
Nestes pacientes, a concentração plasmática média mínima no estado de equilíbrio está na faixa de 0,46 a 0,62 mg/L.

Distribuição
Em adultos saudáveis, o fondaparinux administrado por via subcutânea ou intravenosa se distribui principalmente no sangue e somente uma menor fração no fluido extravascular, conforme demonstrado pelo volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio e no estado de nãoequilíbrio de sete a 11 litros. In vitro, o fondaparinux está altamente (pelo menos 94%) e especificamente ligado à antitrombina III (ATIII) e não se liga significativamente a outras proteínas plasmáticas, incluindo o Fator plaquetário 4 (PF4) ou as células sanguíneas vermelhas.

Metabolismo
O metabolismo in vivo do fondaparinux não foi pesquisado, já que a maioria da dose administrada é eliminada inalterada na urina em indivíduos com função renal normal.

Eliminação
O fondaparinux é eliminado na urina, principalmente como a droga inalterada. Em indivíduos saudáveis, 64 a 77% da dose única subcutânea ou intravenosa são eliminadas na urina em 72 horas. A meia-vida de eliminação é de cerca de 17 horas, em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas, em indivíduos idosos saudáveis. Em pacientes com função renal normal, o clearance médio de fondaparinux é 7,82 mL/min.

Populações especiais de pacientes
• Insuficiência renal
A eliminação do fondaparinux é prolongada em pacientes com insuficiência renal, já que a via principal de eliminação é a excreção urinária da droga de forma inalterada. Em pacientes submetidos à profilaxia após cirurgia eletiva de quadril ou cirurgia de fratura de quadril, o Clea rance total do fondaparinux é aproximadamente 25% menor em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de 50 a 80 mL/min), aproximadamente 40% menor em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 50 mL/min) e aproximadamente 55% menor em pacientes com insuficiência renal grave (menos de 30 mL/min), em comparação com os pacientes com função renal normal. Os valores associados de meia-vida terminal foram de 29 horas em pacientes com insuficiência renal moderada e de 72 horas em pacientes com insuficiência renal grave. Uma relação similar entre o clearance do fondaparinux e a extensão do comprometimento renal foi observada em pacientes em tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP).

Prevenção de eventos tromboembólicos venoso
Um modelo farmacocinético de população foi desenvolvido usando dados obtidos de pacientes que se submeteram à cirurgia ortopédica maior dos membros inferiores (MOSLL) recebendo fondaparinux e incluíram pacientes com clearance de creatinina tão baixos quanto 23,5 mL/min.
Simulações farmacocinéticas usando esse modelo mostraram que exposições médias de fondaparinux em pacientes com clearance de creatinina entre 20-30 mL/min, recebendo 1,5 mg, uma vez ao dia ou 2,5 mg e em dias alternados foram semelhantes àquelas observadas em pacientes com disfunção renal leve a moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 mL/min) recebendo 2,5 mg uma vez ao dia (ver Posologia e Advertências e precauções).

• Insuficiência hepática
Espera-se que concentrações livres de fondaparinux sejam inalteradas em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com base na farmacocinética. Após uma dose subcutânea, única de fondaparinux em indivíduos com disfunção hepática moderada (Categoria B Child-Pugh), Cmáx e AUC foram reduzidas em 22% e 39%, respectivamente, quando comparadas com indivíduos com a função hepática normal. As concentrações plasmáticas menores de fondaparinux foram atribuídas à ligação reduzida a ATIII, secundária às concentrações plasmáticas de ATIII inferiores em indivíduos com disfunção hepática, dessa forma, resultando em clearance renal elevado de fondaparinux.
A farmacocinética do fondaparinux não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

• Crianças
Os parâmetros farmacocinéticos de Arixtra® foram caracterizados em uma análise farmacocinética populacional, com dados de amostragem escassa de sangue de 24 pacientes pediátricos (1-18 anos de idade). A administração, uma vez ao dia, de 0,1mg/kg por via subcutânea a doentes pediátricos resultou numa exposição de fondaparinux semelhante ao observado para adultos quando administradas as doses recomendadas para o tratamento de TVP ou EP.

• Idosos
A eliminação do fondaparinux é prolongada em pacientes com mais de 75 anos de idade. Em estudos avaliando a profilaxia com 2,5 mg de Arixtra® em cirurgia de fratura de quadril ou cirurgia eletiva de quadril, o clearance total de fondaparinux foi aproximadamente 25% menor em pacientes com mais de 75 anos, quando comparados com pacientes com menos de 65 anos. Uma relação similar entre o clearance de fondaparinux e a idade foi observada em pacientes em tratamento de TVP.

• Sexo
Nenhuma diferença entre os sexos foi observada após o ajuste quanto ao peso corporal.

• Raça
As diferenças farmacocinéticas em função da raça não foram estudadas prospectivamente. Contudo, estudos realizados em indivíduos saudáveis asiáticos (japoneses) não revelaram perfil farmacocinético diferente, em comparação a indivíduos caucasianos saudáveis. De modo similar, com base nos resultados da análise farmacocinética populacional conduzida em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica, nenhuma diferença no clearance plasmático foi observada entre pacientes negros e caucasianos.

• Peso corporal
Em pacientes pesando menos de 50 kg o clearance total de fondaparinux é reduzido em aproximadamente 30% (ver o item Advertências e Precauções).