Resultados de eficácia aromasin

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Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama Inicial
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego (Estudo de Intergrupo do exemestano [IES]), conduzido em 4724 pacientes na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio ou com câncer de mama primário com status hormonal desconhecido, as pacientes que haviam permanecido livres da doença após receberem terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3 anos foram randomizadas para receber 3 a 2 anos de exemestano (25 mg/dia) ou tamoxifeno (20 ou 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.
Após um acompanhamento médio de 30,6 meses, foram relatados 449 eventos iniciais (recorrência local ou metastática, câncer de mama contralateral ou morte), sendo 183 no grupo de exemestano e 266 no grupo de tamoxifeno. Em três anos após a randomização, o risco relativo não ajustado no grupo de exemestano em comparação com o grupo de tamoxifeno foi de 0,68 (intervalo de confiança de 95%, 0,56 a 0,82; P<0.001 pelo teste de log-rank), o que representa uma redução de 32% do risco e que corresponde a um benefício absoluto, em termo de sobrevida livre de doença, de 4,7% (95% IC, 2,6 a 6,8). A sobrevida global l não foi significativamente diferente nos dois grupos, com 93 mortes reportadas no grupo de exemestano e 106 mortes no grupo de tamoxifeno. Efeitos tóxicos graves de exemestano foram raros. Câncer de mama contralateral ocorreu em 20 pacientes do grupo de tamoxifeno e 9 no grupo de exemestano (P=0,04). A sobrevida livre da doença após terapia com exemestano melhorou significativamente depois de dois ou três anos em comparação com os parâmetros de cinco anos de terapia com tamoxifeno.
Acompanhamento mediano de 35 meses
Após uma duração mediana de terapia de 27 meses e um período de acompanhamento mediano de 35 meses, os resultados demonstraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhora clínica e estatisticamente significativa da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 31% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,69; p = 0,00003). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou da utilização de quimioterapia anterior.
O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão de risco de 0,32, p = 0,0034) e prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,65, p < 0,00001) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,70, p = 0,00083).
No momento da análise, a sobrevida global não foi significativamente diferente nos dois grupos, com 116 óbitos ocorrendo no grupo exemestano e 137 no grupo tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,23).
Observou-se uma menor incidência de outros tipos de câncer (não de mama) primários diferentes em pacientes tratadas com o exemestano versus pacientes tratadas com o tamoxifeno (2,2% vs. 3,5%).
Acompanhamento mediano de 52 meses
Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de 52 meses, os resultados demonstraram que o tratamento adjuvante sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 24% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,76; p = 0,00015). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou de quimioterapia prévia.
O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão de risco de 0,57, p = 0,04158) e prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,76, p = 0,00041) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,83, p = 0,02621).
Na população total do estudo, uma tendência para o aumento da sobrevida global foi observada no grupo tratado com exemestano (222 mortes) comparado com tamoxifeno (262 mortes) com razão de risco de 0,85 (teste log- rank: p = 0,07362), representando uma redução de 15% no risco de morte em favor do exemestano. Entretanto, no subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco para a sobrevida global foi de 0,83 (teste log-rank: p = 0,04250), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morte.
Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco de morte (razão de risco de sobrevida geral de 0,77; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0069) foi observada no grupo tratado com o exemestano comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de bifosfonatos).
Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (3,6% vs. 5,3%).
Os resultados de um subestudo endometrial indicaram que, após 2 anos de tratamento, houve uma redução mediana na espessura endometrial de 33% nas pacientes tratadas com exemestano enquanto que nas pacientes tratadas com tamoxifeno não houve variação notável. A espessura endometrial, relatada no início do tratamento em estudo, foi revertida ao normal em 54% das pacientes tratadas com exemestano.
Acompanhamento mediano de 87 meses
Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um período de acompanhamento mediano de cerca de 87 meses, os resultados demonstraram que o tratamento sequencial com exemestano após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 16% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,84, p = 0,002). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status nodal ou de quimioterapia prévia.
O exemestano também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,82, p = 0,00263) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de risco de 0,85, p = 0,02425). O exemestano também reduziu o risco de câncer de mama contralateral, porém, o efeito não foi estatisticamente significativo (razão de risco de 0,74, p = 0,12983). Na população total do estudo, uma tendência para a melhora da sobrevida global foi observada no grupo tratado com exemestano (373 mortes) comparado com tamoxifeno (420 mortes), com razão de risco de 0,89 (teste log rank: p = 0,08972), representando uma redução de 11% no risco de morte em favor do exemestano. Entretanto, no subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco de sobrevida global não ajustado foi de 0,86 (teste log-rank: p = 0,04262), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 14% no risco de morte.
Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 18% no risco de morte (razão de risco de sobrevida geral de 0,82; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0082) foi observada no grupo tratado com o exemestano comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de bifosfonatos).
Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com tamoxifeno (5,6% vs. 7,6%).
Resultados de um subestudo de osso indicam que o tratamento com exemestano por 2 a 3 anos, após 3 a 2 anos de tratamento com tamoxifeno aumentou a perda óssea durante o tratamento (% média de alteração da linha de base para densidade mineral óssea (DMO) em 36 meses: -3,37 [coluna], – 2,96 [total do quadril] para exemestano e -1,29 [coluna], -2,02 [total do quadril], para o tamoxifeno). Entretanto, até o final do período de acompanhamento houve diferenças mínimas entre os braços de tratamento na alteração da DMO da linha de base, com o braço do tamoxifeno apresentando uma redução final levemente maior na DMO em todos os locais (% média na alteração da linha de base para DMO em 24 meses pós-tratamento-2,17 [coluna], -3,06 [total do quadril] para exemestano e -3,44 [coluna], -4,15 [total do quadril] para o tamoxifeno).

Tratamento de Câncer de Mama Avançado
Em um estudo de fase III conduzido pelo EORTC (European Organization for Research on Treatment of Cancer), o exemestano foi comparado ao tamoxifeno no tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado. Os resultados indicam que as pacientes do grupo tratado com exemestano apresentaram uma maior sobrevida livre de progressão (SLP) comparado ao tamoxifeno (9,9 meses vs. 5,8 meses) com uma razão de risco de 0,84 em favor do exemestano (p = 0,028 pelo teste de Wilcoxon; p = 0,121 pelo teste de log-rank). Pacientes tratados com exemestano também tiveram uma maior taxa de resposta objetiva tumoral comparada ao tamoxifeno (44% vs. 31%).
Em um estudo clínico controlado, randomizado, revisado por pares de segunda linha de tratamento, o exemestano na dose diária de 25 mg demonstrou um prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida, do tempo para progressão do tumor (TPT), do tempo para falha do tratamento (TFT) em comparação com um tratamento hormonal padrão com acetato de megestrol em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado que apresentaram progressão após, ou durante, o tratamento com tamoxifeno tanto como terapia adjuvante como no tratamento de primeira linha para doença avançada.
Em uma análise de 371 pacientes em 79 locais (182 pacientes no grupo exemestano e 189 pacientes no grupo tamoxifeno) ambos os tratamentos foram bem tolerados sem grande toxicidade. A taxa de resposta global foi maior para exemestano do que para o tratamento com tamoxifeno (46% v. 31% odds ratio = 1,85; 95% IC; 1,21 a 2,82; P=0,005). A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi maior com exemestano (9,9 meses; IC 95%, 8,7 a 11,8 meses) do que com tamoxifeno (5,8 meses; 95% IC, 5,3 para 8,1 meses). No entanto, essas primeiras diferenças (Wilcoxon P = 0,028) não se traduziu como um benefício a longo prazo na PFS, que era o endpoint primário do estudo. Também não houve diferença na sobrevida entre os dois braços do estudo. O exemestano é um tratamento hormonal de primeira linha eficaz e bem tolerado para mulheres na menopausa com câncer de mama metastático.
Outro estudo avaliou 693 mulheres distribuídas aleatoriamente para tratamento com fulvestranto (n = 351) ou exemestano (n = 342). Aproximadamente 60% das pacientes receberam pelo menos duas endocrinoterapias prévia. O tempo médio de progressão foi de 3,7 meses em ambos os grupos (taxa de risco = 0,963; 95% IC; 0,819 a 1,133; P = 0,6531). A taxa global de resposta entre fulvestranto e exemestano foi relativamente similar (7,4% v 6,7%; P = 0,736) e taxa de benefício clínico (32,2% v 31,5%; P = 0,853) respectivamente. A duração media do benefício clínico foi de 9,3 e 8,3 meses, respectivamente. Ambos os tratamentos foram bem tolerados, sem diferença significativa na incidência de evento adverso ou qualidade de vida. O fulvestranto e exemestano são igualmente ativos e bem tolerados numa porção significativa de mulheres na menopausa com câncer de mama avançado que apresentaram progressão ou recorrência da doença durante tratamento com inibidor da aromatase não esteroidal.
Em outro estudo, 60 pacientes que receberam anteriormente dois tratamentos hormonais foram avaliadas. A resposta do tumor foi atingida em 12 (20%) das pacientes (95% CI; 9,6 – 30,4). O benefício clínico global foi de 38,3% (95% IC; 21,2 – 49,3), e a duração média da resposta do tumor foi de 20 meses (variação 9 – 26). O tempo médio para óbito (95% IC, 16,14 – 18,66). O exemestano representou uma opção de tratamento ativo e bem tolerado em pacientes com câncer de mama avançado que receberam hormonioterapia padrão de primeira e segunda linha. Ao estender a sequência de terapia hormonal, a progressão da doença e a necessidade de quimioterapia podem ser significativamente atrasadas.
O exemestano foi administrado como terapia hormonal de terceira linha em mulheres pós-menopausadas com metástase refratária ao tamoxifeno e acetato de megestrol. Noventa e uma pacientes foram tratadas. Ocorreram 4 respostas completas (CR) e 8 respostas parciais (PR), para uma taxa de resposta objetiva de 13% em toda a população tratada. A taxa de sucesso global (CR, PR, ou doença estável [SD] >/= 24 semanas) foi de 30%. A duração media da resposta e sucesso global foi de 9 e 8 meses, respectivamente. A maioria das pacientes com CR/PR (83%; 10 dos 12 pacientes) e SD >/= 24 semanas (80%; 12 dos 15 pacientes) apresentaram melhora ou estabilizaram em relação aos sinais e sintomas relacionados ao tumor. O exemestano é uma terapia hormonal ativa e de terceira linha bem tolerada que representa uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado na pós-menopausa que se tornou refratária as terapias hormonais padrões de primeira e segunda linha.