Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: outros anti-histamínicos para uso sistêmico, ATC código: R06AX17.
O cetotifeno é um fármaco antiasmático não broncodilatador, que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por serem mediador as inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratorias revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para sua atividade antiasmática:
-Inibição da liberação de mediadores alérgicos, com o a histamina e os leucotrienos.
-Supressão da ativação dos eosinófilos pelas citocinas recombinantes humanas e consequente supressão da entrada de eosinófilos nos locais de inflamação.
-Inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aéreas associadas à ativação das plaquetas pelo FAP (Fator de Ativação de Plaquetas) ou causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno.
O cetotifeno é uma substância antialérgica potenteque possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1 da histamina. Portanto, também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptoresH1 da histamina.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, a absorção de Asmofen ® é quase completa. A biodisponibilidade chega a aproximadamente 50% pelo efeito de primeira passagem de cerca de 50% no fígado. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.
Distribuição
A ligação a proteínas é de 75%.
Biotransformação
O metabólito principal é o cetotifeno-N-glicuronídeo, praticamente inativo.
Eliminação
O cetotifeno é eliminado basicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Cerca de 1% da substância é excretada inalterada na urina em até 48 horas e 60% a 70% como metabólitos.
Efeito da alimentação
A biodisponibilidade de qualquer das formas de Asmofen® (isto é, formulações de liberação imediata ou modificada) não é influenciada pela ingestão de alimentos. Portanto Asmofen® pode ser tomado com ou sem alimento. Entretanto um perfil suave da concentração plasmática pode ser observado quando administrado com refeições.
Populações especiais Crianças
O padrão do metabolismo em crianças é o mesmo que em adultos, mas o clearance é maior em crianças. Crianças maiores de 3 anos de idade, portanto, requerem a mesma dose diária que adultos.
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com fumarato de cetotifeno em pacientes com insuficiência hepática. Uma vez que cetotifeno é metabolizado pelo fígado, sua glucuronidação pode ser prejudicada na insuficiência hepática grave. O clearance do cetotifeno provavelmente será reduzido em pacientes com insuficiência hepática grave e a possibilidade de acúmulo do fármaco inalterado não pode ser excluída.
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com cetotifeno em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, considerando que 60 – 70% da dose é excretada na urina como metabólitos, um aumento do risco de reações adversas devido ao acúmulo de metabólitos não pode ser excluído.
Estudos clínicos
O fumarato de cetotifeno é um produto estabilizado. Não há estudos clínicos novos.
Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade aguda
Cetotifeno revelou toxicidade oral aguda moderada em animais.
Mutagenicidade
O cetotifeno e/ou seus metabólitos foram desprovido s de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação do gene em Salmonella typhimurium para aberrações cromossômicas em células V79 de hamsters chineses ou para danos primários no DNA em culturas de hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células de medula óssea em hamsters chineses, ensaios de micronúcleos de medula óssea em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos mutagênicos nas células germinativas de camundongos machos no teste de dominância letal.
Carcinogenicidade
Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71mg/kg/dia não revelaram potencial carcinogênico.
Nenhuma evidência de tumor foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até de 88mg/kg de peso corpóreo em um período de 74 semanas.
Toxicidade na reprodução
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas (i.e., mais do que um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10mg/kg/dia.
Tratamento em ratos machos com dose oral tóxica (50 mg/kg/dia) por 10 semanas antes do acasalamento resultou em diminuição da fertilidade. A fertilidade não foi prejudicada em doses relevantes para uso humano. A fertilidade de ratas, bem como o desenvolvimento
pré-natal, gravidez e desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis de até 50mg/kg/dia, embora toxicidade não específica de fêmeas grávidas tenham sido observadas na dose de 10mg/kge acima da mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação adversa do tratamento n a fase perinatal. Por causa da toxicidade materna, houve decréscimo na sobrevivência dos filhotes e observou-se ganho de peso durante os primeiros dias de desenvolvimento pós-natal, com nível de dose alta de 50mg/kg/dia.
Características farmacológicas asmofen
ASMOFEN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ASMOFEN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ASMOFEN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.