Características farmacológicas actonel 5 e 35mg

Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O risedronato é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.
O risedronato é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o risedronato demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do risedronato foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.
Com o risedronato 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia. Estes dados demonstram que o risedronato causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Actonel 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Actonel 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N-telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo-específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.
Num estudo de Actonel 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas
•Absorção
A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de risedronato em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (Tmax) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Actonel Chronos 35 mg) alcançam Tmax em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição. Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de risedronato sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).

Efeito da alimentação
Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Actonel 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Actonel 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de risedronato é resumida por regime de tratamento na Tabela 1.

TABELA 1 MÉDIA DE EXCREÇÃO URINÁRIA DE RISEDRONATO DURANTE 72 HORAS DE TRATAMENTO

Ae quantidade cumulativa de droga excretada na urina
A’e quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem
A biodisponibilidade do Actonel Chronos diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Actonel comprimidos de liberação imediata administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Actonel Chronos administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Actonel comprimidos de liberação imediata administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Actonel Chronos administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Actonel comprimido de liberação imediata administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

•Distribuição
O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do risedronato às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] risedronato indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de risedronato nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de risedronato foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.

•Metabolismo
Não há evidência de metabolismo sistêmico de risedronato.

•Eliminação
Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O risedronato não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Actonel da superfície do osso.

•Populações especiais
Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia do risedronato não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Gênero: A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos: Dos pacientes recebendo Actonel Chronos em estudos de osteoporose pós-menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Etnia: Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.

Pacientes com insuficiência renal: risedronato é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina < 30 mL/min) e, portanto, Actonel não é recomendado para estes pacientes.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Actonel em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano. Quantidades insignificantes (< 0,1% da dose intravenosa) de risedronato são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia). Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o risedronato sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.

Genotoxicidade
O risedronato não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o risedronato foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular. Risedronato foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).

Efeitos na Fertilidade
Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia
O potencial para o risedronato induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso. O risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi > 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 µg/kg/dia). Estes dados indicam que o risedronato administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.