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HIPERAMONEMIA: foi relatada hiperamonemia, podendo estar presente mesmo em testes de função hepática normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o ácido valpróico deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente. A elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e, quando presente, requer uma monitorização dos níveis plasmáticos de amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado. GERAIS: como foram relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes da cirurgia. Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial (VER INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Há relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato ou no acompanhamento clinico de pacientes infectados por CMV. HEPATOTOXICIDADE: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início do tratamento e a intervalos freqüentes depois de iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de cuidadoso exame físico. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado a pacientes com história pregressa de doença hepática. Pacientes que ingerem múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva grave associada a retardo mental e paciente com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. Acima deste grupo de idade, casos de epilepsia têm indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento. PANCREATITE: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também há casos de ocorrência após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pacreatite em 2416 pacientes sem etiologia alternativa, representando 1044 pacientes/ano. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Caso seja diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado. DISTÚRBIOS DO CICLO DA URÉIA (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitinatranscarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de uréia sangüínea, evacuação protéica; 3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente (VER PRECAUÇÕES). TROMBOCITOPENIA: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas <= 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato de >= 110 mcg/ml (mulheres) ou >= 135 mcg/ml (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E FERTILIDADE: o ácido valpróico foi administrado por via oral a ratos Sprague Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) em doses de 80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10 e 50% da dose diária máxima humana na base de mg/m2) durante dois anos. Em ambas as espécies foi observada uma variedade de tumores. Os principais achados foram o aumento estatisticamente significante da incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague Dawley que receberam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos, relacionados com a dose, em camundongos machos. Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos in vitro (teste de ames) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na freqüência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na freqüência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a freqüência de SCE poderia estar associada com epilepsia. Estudos de toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base da mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vez maior do que a dose diária máxima em humanos, ou mais, na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade.