Características farmacológicas keftron

Farmacodinâmica
Microbiologia: a atividade bactericida da ceftriaxona deve-se à inibição da síntese da parede celular. A ceftriaxona, in vitro, é ativa contra um amplo espectro de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, sendo altamente estável àmaioria das betalactamases, tanto cefalosporinases quanto penicilinases desses microrganismos. A ceftriaxona é normalmente ativa in vitro contra os seguintes microrganismos e suas respectivas infecções:

Aeróbicos Gram-positivos: Staphylococcus aureus (suscetíveis à meticilina), Staphylococci coagulase-negativo, Streptococcus pyogenes (Beta-hemolítico grupo A), Streptococcus agalactiae (Beta-hemolítico grupo B), Streptococci beta-hemolítico (grupo não-A ou B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.
Obs: os estafilococos resistentes à meticilina são resistentes às cefalosporinas, inclusive à ceftriax ona. Em geral, Enterococos faecalis,
Enterococos faecium e Listeria monocytogenes são também resistentes.

Aeróbicos Gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente Acinetobacter baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, BactériaAlcaligenes-like, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (incluindo C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (outros)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (antiga Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (outras), Morganella morganii,
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (outras)*, Providentia rettgeri*, Providentia spp. (outras), Salmonella typhi,
Salmonella spp. (não tifoide), Serratia marcescens*, Serratia spp. (outras)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (outras).
*Alguns isolados dessas espécies são resistentes à ceftriaxona, principalmente por causa da produção d e betalactamase codificada cromossomicamente.
** Alguns isolados destas espécies são resistentes por causa da produção de betalactamase de espectro ampliado mediada por plasmídio. Obs: muitas cepas de microrganismos anteriormente mencionados que apresentam resistência a outros antibióticos, como amino e
ureidopenicilina, cefalosporinas mais antigas e aminoglicosídeos, são suscetíveis à ceftriaxona. Treponema pallidum é suscetível à ceftriaxona in vitro e em experimentação animal. Trabalhos clínicos indi cam que tanto a sífilis primária como a secundáriarespondem bem ao tratamento com ceftriaxona. Com poucas exceções clínicas, isolados de P. aeruginosa são resistentes à ceftriaxona.

Microrganismos anaeróbicos: Bacteroides spp. (sensíveis à bile)*, Clostridium spp.(exceto C. difficile), Fusobacterium nucleatum,
Fusobacterium spp. (outros), Gaffkia anaerobica (anteriormente Peptococcus), Peptostreptococcus spp. * Alguns isolados dessa espécie são resistentes por causa da produção de betalactamase.
Obs: muitas cepas de Bacteroides spp. produtoras de betalactamases (especialmente B. fragillis) são resistentes. Clostridium difficile é resistente.
A suscetibilidade à ceftriaxona pode ser determinad a por meio do teste de difusão com disco ou do teste de diluição com ágar ou caldo que utiliza técnicas padronizadas para testes de suscetibilidade como as recomendadas pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). O CLSI fornece os seguintes parâmetros para a ceftriaxona:
Teste de suscetibilidade por diluição (concentraçõe s inibitórias em mg/L): suscetível = 8 mg/L; modera da mente suscetível 16 – 32 mg/L; resistentes = 64 mg/L.
Teste de suscetibilidade por difusão que utilizam d isco com 30 mcg de ceftriaxona (diâmetro da zona de inibição em mm): suscetível = 21 mm, moderadamente suscetível = 20 – 14 mm, resistentes = 13 mm.
Os microrganismos devem ser testados com os discos de ceftriaxona, uma vez que ficou demonstrado in vitro, que a ceftriaxona é ativa contra certas cepas que se mostraram resistentes em discos da classe cefalosporina.
Quando as normas recomendadas pelo CLSI não estão disponíveis, pode-se utilizar outras normas bem padronizadas de suscetibilidade e interpretação dos testes.

Farmacocinética
A farmacocinética da ceftriaxona não é linear, e todos os parâmetros farmacocinéticos básicos, exceto a meia vida de eliminação, são dependentes da dose se baseados nas concentrações totais do fármaco, aumentando menos do que proporcionalmente com a dose. A não linearidade é devida à saturação da ligação com as proteínas plasmáticas e é observada, portanto, para ceftriaxona plasmática total, mas não para a ceftriaxona livre (não ligada).

Absorção: a concentração plasmática máxima depois de dose intramuscular única de 1 g é de cerca de 81 mg/L e élcançada em 2 – 3 horas após administração. As áreas sob as curvas de conce ntração plasmática x tempo, após administração IM e IV, são equivalentes. Isso significa que a biodisponibilidade da ceftriaxona após administração IM é de 100%. Após a administração intravenosa em bolus de 500 mg e 1 g de ceftriaxona, o pico plasmático médio dos níveis deceftriaxona é aproximadamente 120 e 200 mg/L, respectivamente. Após infusão intravenosa de 500 mg, 1 g e 2 g de ceftriaxona, os níveis plasmáticos de ceftriaxona são aproximadamente 80, 150e 250 mg/L, respectivamente. Após injeção intramuscular, o pico plasmático médio dosníveis de ceftriaxona é metade do valor observado após administração intravenosa de uma dose equivalente.

Distribuição: o volume de distribuição da ceftriaxona é de 7 a 12 litros. Ceftriaxona mostrou excelente penetração tissular e nos líquidos orgânicos após dose de 1 – 2 g. Alcança concentrações bem acima da concentração inibitória mínima contra a maioria dos patógenos responsáveis pela infecção e é detectável por mais de 24 horas em mais de 60 tecidos ou líquidos orgânicos, incluindo pulmões, coração, fígado e vias biliares, amígdalas, ouvido médio, mucosa nasal, ossos e fluidos cérebro-espinhal, pleural, prostático e sinovial.
Na administração intravenosa, a ceftriaxona difunde -se rapidamente para o líquido intersticial, onde a concentração bactericida contra organismos suscetíveis é mantida por 24 horas.

Ligação proteica: a ceftriaxona liga-se de modo reversível à albumina. A ligação com proteínas plasmáticas é aproximadamente 95% em concentrações plasmáticas menores que 100 mg/L. Essa ligação é saturável e a porção ligada diminui com o aumento da concentração (até 85% em concentrações de 300 mg/L).

Penetração em tecidos específicos: a ceftriaxona atravessa meninges e essa penetração é maior em meninges inflamadas. A média das concentrações de pico de ceftriaxona no líquido cefalorraquidiano (LCR) reportada corresponde a até 25%nos níveis plasmáticos em pacientes com meningite bacteriana comparada com 2% de níveis plasmáticos em pacientes com meninges não inflamadas. As concentrações de pico de ceftriaxona no LCR são atingidas em, aproximadamente, quatro a seis horas após a injeção intravenosa.
A ceftriaxona atravessa a placenta e é excretada pelo leite em baixas concentrações.

Metabolização: a ceftriaxona não é metabolizada sistemicamente, mas convertida a metabólitos microbiologicamente inativos pela flora intestinal.

Eliminação: a depuração total do plasma é 10 – 22 mL/min. A depuração renal é 5 – 12 mL/min.
Em adultos, cerca de 50% – 60% de ceftriaxona é excretada sob a forma inalterada na urina, enquanto 40% – 50% são excretados sob a forma inalterada na bile. A meia-vida de eliminação em adultos sadios é de, aproximadamente, 8 horas.

Farmacocinética em situações clínicas especiais
Crianças: a meia-vida de ceftriaxona é prolongada em neonatos. Em pacientes desde o nascimento até 14 dias de idade, os níveis de ceftriaxona livre podem ser aumentados por fatores como a filtração glomerular reduzida e a ligação proteica alterada. Durante a infância, a meia-vida é menor que em neonatos ou adultos. A depuração plasmática e o volume de distribuição da ceftriaxona total são maiores em neonatos, lactentes e crianças do que em adultos.

Idosos: em indivíduos idosos, com mais de 75 anos, a média da meia-vida de eliminação é cerca de 2 a 3 vezes mais longa que em pacientes adultos.

Insuficiência renal ou hepática: em pacientes com insuficiência renal ou hepática, farmacocinética da ceftriaxona é minimamente alterada, sendo a meia-vida de eliminação apenas discretamente aumentada (menos que duas vezes), mesmo em pacientes com insuficiência renal grave. O modesto aumento na meia-vida em pacientes com insuficiência renal é devido ao aumento compensatório na depuração não renal, originado por uma redução na ligação proteica e por aumento correspondente na depuração não renal da ceftriaxona total.
Em pacientes com insuficiência hepática, a meia-vida de eliminação da ceftriaxona não é aumentada, por causa de um aumento compensatório na depuração renal. Isto ocorre também por causa de um aumento na fração de ceftriaxona livre no plasma, que contribui para o aumento paradoxal observado na depuração de ceftriaxona total, paralelamente a um aumento do volume de distribuição.