O orlistate é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa atuação.
O orlistate exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado, formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática, não havendo necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. A enzima inativada é incapaz de hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos livres e monoglicerídeos absorvíveis. Cerca de 30% da gordura dos alimentos ingeridos é eliminada nas fezes. Visto que os triglicérides não digeridos não são absorvidos, o déficit calórico resultante promove
a redução de peso. Com base na dosagem da gordura fecal, o efeito de orlistate pode ser verificado em 24 a 48 horas após sua administração. Ao descontinu ar o tratamento, o conteúdo de gordura nas fezes retorna aos níveis de pré-tratamento em 48 a 72 horas.
Farmacocinética
Absorção
Os estudos realizados em voluntários normais e em voluntários obesos demonstraram que a absorção sistêmica de orlistate foi mínima. As concentrações plasmáticas de orlistate inalterado foram não mensuráveis (<5ng/mL) após oito horas da administração oral de uma dose única de 360mg de orlistate.
Em geral, após tratamentos prolongados com doses te rapêuticas, a detecção de orlistate inalterado no plasma foi esporádica e em concentrações extremamente baixas (<10ng/mL ou 0,02µM), sem qualquer evidência acumulativa, o que é plenamente compatível com uma absorção desprezível.
Distribuição
Não foi possível determinar o volume de distribuição com orlistate, em função da absorção mínima do fármaco.In vitro, orlistate liga-se em mais de 99% às proteínas pla smáticas (lipoproteínas e albumina foram as principais proteínas de ligação). A afinidade de orlistate pelos eritrócitos foi mínima.
Metabolismo
Com base em dados obtidos de estudos em animais, acredita-se que o metabolismo de orlistate seja principalmente pré-sistêmico, na parede gastrintestinal. Estudos em pacientes obesos mostraram que dois metabólitos principais (M1 e M3) foram responsáveis por, aproximadamente, 42% da radioatividade detectada no plasma após a mínima absorção de orlistate. Esses dois metabólitos possuem uma atividade inibidora da lipase extremamente fraca (1.000 e 2.500 vezes menor que orlistate, respectivamente para M1 e M3). Em função dessa baixa atividade inibidora e dos baixíssimos níveis plasmáticos após doses terapêuticas (médiaed26ng/mL e 108ng/mL, respectivamente), esses metabólitos não têm qualquer efeito farmacológico.
Eliminação
Estudos realizados em indivíduos normais ou pacientes obesos demonstraram que a principal via de eliminação de orlistate é pelas fezes. Aproximadamente 97% da dose administrada foi excretada nas fezes, sendo 83% na forma de orlistate inalterado. A excreção renal cumulativa do total das substâncias relacionadas a orlistate foi <2% da dose administrada. O tempo até atingir a excreção total (fecal e urinária) foi de três a cinco dias. O comportamento de orlistate pareceu ser semelhante entre voluntários com peso normal e voluntários obesos. Tanto orlistate quanto M1 e M3 estão sujeitos à excreção biliar.
Farmacocinética em populações especiais
A concentração plasmática de orlistate e seus metabólitos M1 e M3 em pacientes pediátricos foi semelhante à da população adulta para uma mesma posologia. A excreção diária de gordura fecal foi 27% e 7% da ingerida nos grupos orlistate e placebo, respectivamente.
Segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade posológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução não revelaram potencial prejuízo ao homem.
Teratogenicidade
Não foi observado efeito embriotóxico ou teratogênico em estudos em animais. Na ausência de efeito teratogênico em animais, malformação fetal em humanos não é esperada.
Características farmacológicas lipoclin
LIPOCLIN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de LIPOCLIN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com LIPOCLIN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.