Características farmacológicas lyrica

Propriedades Farmacodinâmicas
O ingrediente ativo, pregabalina (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanóico), é um análogo do ácido gama-aminobutírico (GABA). Mecanismo de Ação Estudos in vitro mostram que a pregabalina liga-se a uma sub-unidade auxiliar (proteína 2- ) dos canais de cálcio voltagem-dependentes no sistema nervoso central, deslocando fortemente a [3H]-gabapentina. Duas evidências indicam que a ligação da pregabalina ao sítio 2-é necessária para a atividade analgésica e anticonvulsiva em modelos animais: (1) estudos com o enantiômero-R inativo e outros derivados estruturais da pregabalina e (2) estudos com a pregabalina em camundongos mutantes com ligação defeituosa do fármaco à proteína 2-. Além disso, a pregabalina reduz a liberação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato, noradrenalina e substância P. O significado desses efeitos na farmacologia clínica da pregabalina não é conhecido. A pregabalina não apresenta afinidade por sítios de receptor, nem altera respostas associadas à ação de vários medicamentos comuns no tratamento de crises epilépticas ou dor. A pregabalina não interage com qualquer receptor GABAA ou GABAB; não é convertida metabolicamente em GABA ou em agonista GABA; não é um inibidor da assimilação nem degradação do GABA. A pregabalina inibe comportamentos relacionados à dor em modelos animais de dor neuropática e pós-cirúrgica, incluindo a hiperalgesia e a alodinia. A pregabalina também é ativa em modelos animais de crises epilépticas, incluindo as tônicas do extensor por eletrochoque máximo em camundongos ou ratos, crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, crises comportamentais e eletrográficas em ratos com abrasamento hipocampal e crises tônico-clônicas em camundongos audiogênicos DBA/2. A pregabalina não reduz a incidência de crises espontâneas de ausência na Epilepsia Genética de Ausência em Ratos de Estrasburgo.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética da pregabalina no estado de equilíbrio é semelhante em voluntários sadios, pacientes com epilepsia recebendo antiepilépticos e em pacientes com dor crônica. Absorção A pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de 1 hora após administração tanto de doses únicas como múltiplas. A biodisponibilidade oral da pregabalina foi estimada em 90%, sendo independente da dose. Após repetidas administrações, o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 24 a 48 horas. O índice de absorção da pregabalina é reduzido quando administrado com alimentos, resultando numa diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em aproximadamente 2,5 horas. Entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção deste medicamento. Distribuição Em estudos pré-clínicos, observou-se que a pregabalina atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, ratos e macacos. O fármaco demonstrou atravessar a placenta em ratas e está presente no leite de ratas lactantes. Em humanos, o volume aparente de distribuição após administração oral é de aproximadamente 0,56 L/kg. A pregabalina não se liga a proteínas plasmáticas. Metabolismo A pregabalina sofre metabolismo desprezível em humanos. Após uma dose radiomarcada, aproximadamente 98% da radioatividade recuperada na urina foram da pregabalina inalterada. O derivado N-metilado da pregabalina, o principal metabólito encontrado na urina, foi responsável por 0,9% da dose. Em estudos pré-clínicos, não houve indicações de racemização do enantiômero S em enantiômero R da pregabalina. Eliminação A pregabalina é eliminada da circulação sistêmica principalmente por excreção renal como fármaco inalterado. A meia-vida de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. O clearance plasmático e o clearance renal são diretamente proporcionais ao clearance de creatinina (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes”). É necessário o ajuste de dose em pacientes com função renal reduzida ou submetidos à hemodiálise (vide “Posologia – Tabela 1”). Linearidade / Não-linearidade A farmacocinética da pregabalina é linear na faixa de doses diárias recomendadas. A variabilidade entre indivíduos é baixa (<20%). A farmacocinética das doses múltiplas é previsível a partir dos dados para dose única. Portanto, não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da pregabalina. Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes Raça A exposição ao fármaco pregabalina não é influenciada pela raça (caucasianos, negros, hispânicos e asiáticos). Sexo Estudos clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas da pregabalina. Insuficiência Renal O clearance da pregabalina é diretamente proporcional ao clearance de creatinina. Além disso, a pregabalina é removida do plasma por hemodiálise de modo eficaz (após 4 horas de hemodiálise, as concentrações plasmáticas de pregabalina ficam reduzidas em aproximadamente 50%). Como a eliminação renal é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal e suplementação da dose após hemodiálise (vide “Posologia – Tabela 1”). Insuficiência Hepática Nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática. Como a pregabalina não sofre metabolismo significativo, sendo excretada predominantemente como fármaco inalterado na urina, a insuficiência hepática não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina. Idosos (mais de 65 anos de idade) O clearance da pregabalina tende a diminuir com o avanço da idade. Esta diminuição no clearance da pregabalina oral está relacionada com as reduções no clearance de creatinina associadas à maior idade. Pode ser necessária redução na dose em pacientes com função renal comprometida devido à idade (vide “Posologia – Tabela 1”).
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Em estudos convencionais de segurança farmacológica em animais, a pregabalina foi bem tolerada nas doses clinicamente relevantes. Em estudos de toxicidade das doses repetidas em ratos e macacos, foram observados efeitos no SNC, incluindo hipoatividade, hiperatividade e ataxia. Foi comumente observado um aumento da incidência de atrofia retinal em ratos albinos com idade avançada após exposições prolongadas à pregabalina em doses ≥ 5 vezes a média de exposição humana na dose clínica máxima recomendada. Teratogenicidade A pregabalina não foi teratogênica em camundongos, ratos ou coelhos. A toxicidade fetal em ratos e coelhos ocorreu somente em exposições suficientemente acima da exposição humana. Em estudos de toxicidade pré- e pós-natal, a pregabalina induziu toxicidade no desenvolvimento da cria em ratos, com exposições >2 vezes a exposição máxima recomendada para humanos. Mutagenicidade A pregabalina não é genotóxica, baseando-se nos resultados de uma bateria de testes in vitro e in vivo. Carcinogenicidade Estudos de carcinogenicidade de 2 anos com pregabalina foram realizados com ratos e camundongos. Nenhum tumor foi observado em ratos expostos a até 24 vezes o valor médio da exposição humana na dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em camundongos, não houve aumento da incidência de tumores com exposições semelhantes à média da exposição humana, mas observou-se um aumento da incidência de hemangiosarcoma com altas exposições. O mecanismo não-genotóxico da pregabalina de indução de formação de tumores em camundongos envolve alterações plaquetárias associadas à proliferação de células endoteliais. Estas alterações plaquetárias não estavam presentes em ratos ou humanos baseado em dados clínicos a curto prazo ou longo prazo limitado. Não há evidências sugerindo risco a humanos. Em ratos jovens a toxicidade não diferiu qualitativamente da observada em ratos adultos. Entretanto, os ratos jovens foram mais sensíveis. Em exposições terapêuticas houve evidência de sinais clínicos de hiperatividade do SNC e bruxismo e algumas alterações no crescimento (supressão transitória do ganho de peso corporal). Foi observado efeito sobre o ciclo do oistros com 5 vezes a exposição terapêutica humana. Efeitos neurocomportamentais/cognitivos foram observados em ratos jovens 1-2 semanas após a exposição >2 vezes (resposta acústica de sobressalto) ou >5 vezes (aprendizado/memória) a exposição terapêutica humana. Resposta acústica de sobressalto reduzida foi observada em ratos jovens, 1-2 semanas após exposição >2 vezes a exposição terapêutica humana. Nove semanas após a exposição, este efeito não foi mais observado.