Características farmacológicas metta sr

Propriedades farmacodinâmicas
A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos anti- hiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas.
Em diabéticos, a metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A metformina pode agir através de três mecanismos:
1.na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;
2.no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose periférica;
3.no retardo da absorção intestinal da glicose.
A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.
Em estudos clínicos, o uso de metformina foi associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.
Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após uma dose oral de metformina 500 mg de liberação prolongada, a absorção da metformina é significativamente retardada (Tmax de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (Tmax de 2,5h). Na sequência de uma administração oral única de 1.500 mg de metformina 750 mg de liberação prolongada, uma concentração média de pico plasmático de 1.193 ng/ml é alcançada em uma média de 5h, dentro de uma faixa de 4 a 12h. A metformina 750 mg de liberação prolongada mostrou-se bioequivalente a metformina 500 mg de liberação prolongada em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao Cmax e à AUC, em indivíduos saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de liberação imediata, Cmax e AUC não são proporcionalmente aumentadas com a dose administrada. A AUC após administração oral única de 2.000 mg de metformina de liberação prolongada é similar àquela observada após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de metformina de liberação imediata. A variabilidade intraindividual de Cmax e AUC da metformina de liberação prolongada é comparável àquela observada com a metformina de liberação imediata. Quando dois comprimidos de metformina de liberação prolongada de 500 mg são administrados em condições de alimentação, a AUC é aumentada em aproximadamente 70% (tanto Cmax quanto Tmax são somente ligeiramente aumentados). A absorção da metformina a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela composição da refeição. Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até 2.000 mg de metformina de liberação prolongada.

Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração sanguínea de pico é mais baixa do que a concentração plasmática de pico, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-276 l.

Metabolismo
A metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólicos em humanos.

Eliminação
A depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.

Farmacocinética em populações especiais
Estudos com dose única: após doses únicas de 500 mg de cloridrato de metformina, pacientes pediátricos apresentaram perfil farmacocinético similar ao observado em indivíduos adultos.
Estudos com dose múltipla: os dados são restritos a um estudo. Após doses repetidas de 500 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia durante sete dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a exposição sistêmica (AUC0-t) foram reduzidas aproximadamente em 33% e 40 % respectivamente, em comparação com pacientes adultos que receberam doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia durante 14 dias. Isso apresenta relevância clínica limitada, uma vez que a dose é titulada individualmente com base no controle glicêmico.

Estudos de interação medicamentosa Nifedipino
Estudo de interação em dose única metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o Cmax e a AUC da metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de metformina excretada na urina. Tmax e a meia-vida de metformina não foram afetadas. O
nifedipino parece aumentar a absorção de metformina. A metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino.

Furosemida
Estudo de interação em dose única metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o Cmax da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrada com metformina, a furosemida apresentou Cmax e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida.
Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre metformina e furosemida quando administradas de forma crônica.

Antagonistas da vitamina K
Em um estudo de interação farmacocinética, a metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina.

Fármacos catiônicos
Além da interação com substratos/inibidores de OCT (vide item “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”), outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com a metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol
Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única.

lbuprofeno
Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única.

Colesevelam
Colesevelam aumenta os níveis sanguíneos da metformina quando coadminitrado com metformina de liberação prolongada (aumento na AUC sem um aumento significativo no Cmax).

Dados de segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.