Farmacodinâmica
O dipiridamol inibe a captação de adenosina nos eritrócitos, nas plaquetas e nas células endoteliais in vitro e in vivo. A inibição atinge no máximo 80%, sendo dose-dependente em concentrações terapêuticas (0,5-2 mcg/ml). Consequentemente há um aumento local da concentração de adenosina que atua no receptor A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase plaquetária e aumentando assim os níveis de AMPc plaquetário. Desse modo, a agregação plaquetária é inibida em resposta aos vários estímulos, tais como PAF, colágeno e ADP. A diminuição da agregação plaquetária reduz o consumo de plaquetas aos níveis normais. Além disso, a adenosina tem um efeito vasodilatador e este é um dos mecanismos pelo qual o dipiridamol produz a vasodilatação. A vasodilatação induzida por PERSANTIN administrado por via intravenosa, nas doses usadas em técnicas de produção de imagem cardíaca, leva a uma redistribuição regional do fluxo sanguíneo coronário, o que pode causar anormalidades na distribuição de tálio e na função ventricular dos pacientes com coronariopatia isquêmica, provavelmente por “efeito sequestrante”. Os vasos normais dilatam com o aumento do fluxo, deixando a pressão relativamente reduzida e flui através de áreas de estenoses coronárias hemodinamicamente importantes. O dipiridamol inibe a fosfodiesterase em vários tecidos. Enquanto a inibição de AMPc-fosfodiesterase é fraca, níveis terapêuticos inibem GMPc- fosfodiesterase, aumentando assim a produção de GMPc pelo fator relaxante de origem endotelial.O dipiridamol também estimula a biossíntese e a liberação da prostaciclina pelo endotélio. Além disso, o dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais pelo aumento da concentração do mediador 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienoico).
Farmacocinética
Distribuição: a distribuição do dipiridamol é bastante ampla, atingindo vários órgãos, por ser altamente lipofílico. Após administração intravenosa (60 mg/75 min), observa-se uma curva de adaptação alcançada pelo modelo tricompartimental, com uma fase rápida alfa, com meia-vida de cerca de 3 minutos, refletindo, provavelmente, a distribuição da droga do compartimento central para os compartimentos periféricos.
O volume de distribuição aparente do compartimento central (Vc) é de cerca de 5 litros (similar ao volume plasmático). O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio é de cerca de 100 litros, refletindo distribuição em vários compartimentos.
Estudos não-clinicos indicam que o dipiridamol distribui-se preferencialmente pelo fígado, depois pelos pulmões, rins, baço e coração, não atravessa significativamente a barreira hematoencefálica e que a transferência placentária é muito baixa. A ligação do dipiridamol com proteínas é de aproximadamente 97-99%,ligando-se principalmente à 1-alfa-ácido- glicoproteína e à albumina.
Metabolismo: a metabolização ocorre no fígado por formando principalmente um monoglicuronídeo e diglicuronídeos. Após tratamento por via intravenosa, conjugação com ácido glicurônico, somente pequenas quantidades de a quantidade de glicuronídeos é de aproximadamente 10%.
Eliminação: após administração intravenosa (60 mg/75 min), também se observam:
Uma fase beta, com meia-vida de cerca de 40 minutos (meia-vida dominante), que representa a eliminação de grande parte da droga administrada – cerca de 70% da AUC total (em conjunto com a fase alfa) e uma fase de eliminação terminal prolongada (Ȝz) com meia-vida de cerca de 15 horas, que representa cerca de 30% da AUC total e provavelmente corresponde à redifusão de pequena proporção da dose administrada vinda dos tecidos pouco acessíveis e de baixa capacidade de retorno para o compartimento central.
A excreção renal do composto não-metabolizado é insignificante (<0,5%) e a excreção urinária do metabólito glicuronídeo é baixa (<8%). Os metabólitos são quase totalmente excretados por via biliar (cerca de 95%) nas fezes, com alguma evidência de recirculação entero-hepática.
O clearance total é de aproximadamente 200 ml/min e o tempo de permanência é de cerca de 6,4 horas.
Cinética em pacientes idosos: a concentração plasmática após tratamento oral em idosos (acima de 65 anos) foi aproximadamente 30-50% maior do que em indivíduos mais jovens (abaixo de 55 anos). A diferença é causada principalmente pela menor velocidade de depuração plasmática; espera-se que a redução da concentração plasmática após tratamento intravenoso seja mais lenta.
Cinética em pacientes com disfunção hepática: não apresentam mudanças na concentração plasmática de dipiridamol, mas observa-se um aumento de glicuronídeos (farmacodinamicamente inativos). Sugere-se administrar dipiridamol sem restrição, desde que não haja evidência clínica de insuficiência hepática.
Cinética em pacientes com disfunção renal: não se espera nenhuma alteração na farmacocinética, pois a excreção renal é muito baixa (5%). Nos estudos clínicos realizados com pacientes com clearance de creatinina variando aproximadamente de 15 ml/min a acima de 100 ml/min, não se observaram alterações na farmacocinética de dipiridamol ou seus metabólitos glicuronídeos ao corrigirem os dados pela diferença de idade.
Características farmacológicas persantin injet
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