Resultados de eficácia pradaxa

Estudos clínicos em prevenção primária de tromboembolismo venoso (TEV) após cirurgia de artroplastia de grande porte:
Em dois grandes estudos randomizados, de grupos paralelos, duplo-cegos, de confirmação de dose, pacientes submetidos à cirurgia eletiva ortopédica de grande porte (um para cirurgia de artroplastia total de joelho e um para artroplastia total do quadril) receberam 75 mg ou 110 mg de etexilato de dabigatrana de 1 a 4 horas após a cirurgia, seguidos por 150 ou 220 mg uma vez ao dia a partir de então, tendo sido garantida a hemostasia, ou, no braço controle, enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e a partir de então uma vez ao dia.
No estudo RE-MODEL1 (artroplastia do joelho) o tratamento foi feito por 6 a 10 dias e no estudo RE-NOVATE2(artroplastia de quadril) por 28 a 35 dias. Foram tratados no total 2.076 pacientes (joelho) e 3.494 (quadril) respectivamente. O desfecho primário de eficácia do estudo RE-MODEL, uma combinação de TEV total (venográfico ou sintomático) mais mortalidade por todas as causas durante o tratamento, mostrou que o efeito antitrombótico de ambas as doses de etexilato de dabigatrana foram estatisticamente não inferiores ao da enoxaparina 40 mg uma vez ao dia.
De maneira semelhante, o desfecho primário para o estudo RE-NOVATE, também uma combinação de TEV total (venográfico ou sintomático) mais mortalidade por todas as causas durante o tratamento, mostrou que o etexilato de dabigatrana em ambas as doses uma vez ao dia foi estatisticamente não inferior à enoxaparina.
Além disso, em um terceiro estudo randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego (RE-MOBILIZE)3, pacientes submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia total do joelho receberam 75 mg ou 110 mg de etexilato de dabigatrana6-12 horas após a cirurgia, seguidos de 150 mg e 220 mg uma vez ao dia. A duração do tratamento foi de 12 a 15 dias. No total, 2.615 pacientes foram randomizados e 2.596 foram tratados. O comparador, neste caso, foi a enoxaparina na dose de 30 mg duas vezes ao dia de acordo com a bula de enoxaparina estadunidense. No estudo RE-MOBILIZE não foi estabelecida a não inferioridade. Não houve diferenças estatísticas no sangramento entre os comparadores.
Outro estudo randomizado, de fase II, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou pacientes japoneses, aos quais foram administrados 110 mg, 150 mg e 220 mg de etexilato de dabigatrana no dia seguinte após a cirurgia eletiva de substituição total da articulação do joelho. O estudo japonês mostrou uma clara relação dose- resposta para a eficácia de etexilato de dabigatrana e um perfil de sangramento típico do placebo.
Nos estudos RE-MODEL e RE-NOVATE, a randomização foi pré-operatória e no RE-MOBILIZE e no estudo japonês controlado por placebo foi pós-operatória. Isto deve ser considerado especialmente na avaliação da segurança destes estudos. Por este motivo, os estudos estão agrupados na Tabela 1 conforme a randomização, antes e após a cirurgia.
Os dados de desfecho relacionados a TEV maior e mortalidade relacionada a TEV e ainda desfechos de sangramento considerados importantes são apresentados na Tabela 1. TEV foi definido como a incidência combinada de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Tabela 1: Análise de TEV maior e mortalidade relacionada a TEV durante o período de tratamento nos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE

*estudos com randomização pré-operatória
**estudos com randomização pós-operatória

Estudos clínicos em prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial:
As evidências clínicas da eficácia de etexilato de dabigatrana são provenientes do estudo RE-LY (avaliação randomizada de terapia anticoagulante em longo prazo)4, um estudo clínico multicêntrico, internacional, randomizado em grupos paralelos de duas doses em regime cego de etexilato de dabigatrana (110 mg duas vezes ao dia e 150 mg duas vezes ao dia) em comparação com a administração de varfarina em regime aberto a pacientes com fibrilação atrial com risco moderado a alto de AVC ou embolia sistêmica. O objetivo primário deste estudo foi determinar se dabigatrana seria não inferior a varfarina na redução da ocorrência do desfecho primário de eficácia, uma combinação de AVC e eventos embólicos sistêmicos (EES).

No estudo RE-LY, foram randomizados 18.113 pacientes com idade média de 71,5 anos e pontuação no CHADS2 médio de 2,1. A população tinha proporções aproximadamente iguais de pacientes com pontuação no CHADS2 1, 2 e ≥ 3. Dessa população de pacientes 64% eram homens, 70% caucasianos e 16% asiáticos. O estudo RE-LY teve um período médio de tratamento de 20 meses com etexilato de dabigatrana administrado como dose fixa sem monitoramento da coagulação. Além de fibrilação atrial (FA) não valvar documentada, sendo FA persistente ou paroxística, os pacientes teriam pelo menos um dos seguintes fatores de risco para AVC:
•Ocorrência prévia de AVC, ataque isquêmico transitório ou embolia sistêmica
•Fração de ejeção ventricular esquerda < 40%
•Insuficiência cardíaca sintomática ≥ Classe 2 da NYHA
•Idade ≥75 anos
•Idade ≥65 anos associada a: diabetes mellitus, doença arterial coronariana ou hipertensão

As doenças concomitantes dos pacientes neste estudo incluíam hipertensão em 79%, diabetes em 23%, e doença arterial coronariana em 28%; 50% da população de pacientes era virgem ao tratamento com antagonistas de vitamina K, definido como exposição durante a vida por menos de 2 meses, sendo que 32% da população jamais havia sido exposta a antagonistas de vitamina K. Para os pacientes randomizados para varfarina, o tempo dentro da faixa terapêutica (RNI 2,0 a 3,0) no estudo teve mediana de 67%. As medicações concomitantes incluíram ácido acetilsalicílico (25% dos pacientes usaram por pelo menos 50% do tempo do estudo), clopidogrel (3,6%), AAS + clopidogrel (2%), AINEs (6,3%), betabloqueadores (63,4%), diuréticos (53,9%), estatinas (46,4%), inibidores da ECA (44,6%), bloqueadores de receptores de angiotensina (26,1%), hipoglicemiantes orais (17,5%), insulina (5,2%), digoxina (29,4%), amiodarona (11,3%), diltiazem (8,9%), verapamil (5,4%), e inibidores de bomba de prótons (17,8%).
Para o desfecho primário de eficácia, AVC e embolia sistêmica, não foram identificados subgrupos (idade, peso, gênero, função renal, etnia, etc.) com risco relativo diferente comparado com a varfarina.

Este estudo demonstrou que etexilato de dabigatrana na dose de 110 mg duas vezes ao dia é não inferior a varfarina na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, com diminuição do risco de hemorragia intracraniana e sangramento total. A dose mais alta, de 150 mg duas vezes ao dia, reduziu de forma significativa o risco de AVC isquêmico e hemorrágico, óbito vascular, hemorragia intracraniana e sangramento total comparado com a varfarina. A dose menor de dabigatrana reduziu significativamente o risco de sangramento maior comparado com a varfarina.

As Tabelas de 2 a 6 abaixo apresentam detalhadamente os principais resultados.
Tabela 2: Análise da primeira ocorrência de AVC ou EES (desfecho primário) durante o período do estudo RE-LY

% se refere à taxa anual de eventos

Tabela 3: Análise da primeira ocorrência de AVCs isquêmicos ou hemorrágicos durante o período do estudo RE-LY

% se refere à taxa anual de eventos

Tabela 4: Análise da sobrevida cardiovascular por todas as causas durante o período do estudo RE-LY

% se refere à taxa anual de eventos


O benefício clínico líquido medido pelo desfecho clínico não ponderado composto de AVC, embolia sistêmica, embolia pulmonar, infarto agudo do miocárdio, óbitos vasculares e sangramentos maiores foi avaliado, e é apresentado como parte da Tabela 5. As taxas anuais de eventos para os grupos com etexilato de dabigatrana foram mais baixas do que as do grupo com a varfarina. A redução do risco para este desfecho composto foi de 8% e 10% respectivamente para as doses de etexilato de dabigatrana 110 mg e 150 mg duas vezes ao dia. Outros componentes avaliados incluíram todas as hospitalizações que ocorreram de forma significativamente menos frequente com etexilato de dabigatrana 110 mg duas vezes ao dia do que com varfarina (redução do risco de 7%; IC 95%: 0,87; 0,99; p=0,021).

Tabela 5: Outras medidas avaliadas

Tabela 6: Testes de função hepática

A extensão do estudo RE-LY (estudo RELY-ABLE) forneceu informações adicionais de segurança para um grande corte de pacientes que continuaram com a mesma dose de etexilato de dabigatrana que foi estabelecida no estudo RE-LY. Os pacientes foram elegíveis para o estudo RELY-ABLE se não tivessem descontinuado definitivamente a medicação do estudo no momento da visita final do estudo RE-LY. Os pacientes randomizados continuaram a receber a mesma dose duplo-cega de etexilato de dabigatrana do estudo RE-LY por até 43 meses de acompanhamento (acompanhamento médio total RE-LY + RELY-ABLE de 4,5 anos). Foram incluídos 5.897 pacientes, representando 49% dos pacientes originalmente randomizados para receber o etexilato de dabigatrana no estudo RE-LY e 86% dos pacientes elegíveis para o estudo RELY-ABLE. Durante os 2,5 anos adicionais de tratamento no estudo RELY-ABLE, com uma exposição máxima de mais de 6 anos (total RELY+ RELY-ABLE), o perfil de segurança a longo prazo do etexilato de dabigatrana para ambas as doses testadas foi confirmado. Não foram observados novos achados de segurança. As taxas de eventos, incluindo sangramento maior ou outros eventos de sangramento, foram consistentes com aquelas observadas no estudo RE-LY.

Estudos clínicos em prevenção de tromboembolismo em pacientes com prótese de valvas cardíacas
Um estudo de fase II avaliou etexilato de dabigatrana e varfarina em um total de 252 pacientes após cirurgia recente de substituição de valva cardíaca mecânica (isto é, durante o período de internação) e em pacientes que foram submetidos à colocação de prótese de valva cardíaca mecânica havia mais de três meses. Foi observado neste estudo um desequilíbrio com desvantagem para o etexilato de dabigatrana em relação aos eventos tromboembólicos e sangramento total (principalmente menores). Em pacientes no pós-operatório recente, sangramento importante manifestou-se predominantemente como derrame pericárdico hemorrágico, especificamente em pacientes que iniciaram precocemente o etexilato de dabigatrana (ou seja, no dia 3) após a cirurgia de substituição da valva cardíaca.

1. Christiansen AV, Schindler T, Hantel S, Stangier J. A phase III, randomised, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens of orally administered dabigatran etexilate capsules [150 or 220 mg once daily starting with a half dose (i.e.75 or 110 mg) on the day of surgery] compared to subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily for 8 ±2 days, in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total knee replacement surgery RE-MODEL (Thromboembolism prevention after knee surgery).

2. Hettiarachchi R, Schindler T, Hantel S, Stangier J. A phase III randomised, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens of orally administered dabigatran etexilate capsules [150 or 220 mg once daily starting with half dose (i.e. 75 or 110 mg) on the day of surgery] compared to subcutaneous enoxaparin 40 mg once daily for 28-35 days, in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total hip replacement surgery. RE-NOVATE (Extended thromboembolism prevention after hip surgery).

3. Clements M, Hantel S. A Phase III, randomized, parallel-group, double-blind, active controlled study to investigate the efficacy and safety of two different dose regimens (75 mg Day 1 followed by 150 mg Day 2-completion, and 110 mg Day 1 followed by 220 mg
Day 2-completion) of dabigatran etexilate administered orally (capsules), compared to enoxaparin 30 mg twice a day subcutaneous for 12– 15 days in prevention of venous thromboembolism in patients with primary elective total knee replacement surgery -RE-MOBILIZE.

4. Reilly P, Wang S, Varrone J, Yamamura N. Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy (RE LY®) comparing the efficacy and safety of two blinded doses of dabigatran etexilate with open label warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvularatrial fibrillation: prospective, multi-centre, parallel-group, non-inferiority trial (RE-LY STUDY).