Características farmacológicas pristiq

Estudos pré-clínicos demonstraram que a desvenlafaxina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN). A eficácia clínica da desvenlafaxina está relacionada à potencialização desses neurotransmissores no sistema nervoso central.
A desvenlafaxina não possui afinidade significativa por vários receptores, incluindo receptores muscarínico- colinérgicos, nesses receptores histaminérgicos está associada H a 1 ou vários α 1 -adrenérgicos efeitos anticolinérgicos, in vitro. Foi sugerido que sedativos e cardiovasculares a atividade farmacológica observados com outros medicamentos psicotrópicos. No mesmo ensaio abrangente de perfil de ligação, a desvenlafaxina também não apresentou afinidade significativa por vários canais iônicos, incluindo canais de íon cálcio, cloreto, potássio e sódio. Também não apresentou atividade inibitória na monoaminoxidase (MAO). A desvenlafaxina não apresentou atividade significativa no estudo do canal de potássio cardíaco (hERG) in vitro.
Em modelos pré-clínicos com roedores, a desvenlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações antidepressivas, ansiolíticas, termorreguladoras e propriedades inibitórias da dor.


Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de dose única da desvenlafaxina é linear e proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 a 600 mg/dia. A meia-vida terminal média, t 1/2, é de aproximadamente 11 horas. Com a administração uma vez por dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em aproximadamente 4-5 dias. No estado de equilíbrio, o acúmulo de doses múltiplas da desvenlafaxina é linear e previsível a partir do perfil farmacocinético de dose única.
A farmacocinética da desvenlafaxina foi completamente avaliada em mulheres e homens. Houve diferenças mínimas com base no sexo; os dados de todos os indivíduos são apresentados a seguir.
Absorção e Distribuição
O succinato de desvenlafaxina monoidratado é bem absorvido, com uma biodisponibilidade oral absoluta de 80%. O tempo médio para a concentração plasmática máxima (T máx) é de cerca de 7,5 horas após a administração oral. A AUC e a C máx de 6.747 ng.h/mL e 376 ng/mL, respectivamente, são observadas após doses múltiplas de 100 mg.
Efeitos dos Alimentos
Um estudo do efeito da presença de alimentos envolvendo a administração da desvenlafaxina a indivíduos saudáveis em jejum e na presença de alimentos (refeição com alto teor de gordura) indicou que a C máx aumentou cerca de 16% na presença de alimentos, enquanto as AUCs foram semelhantes. Essa diferença não é clinicamente significativa; portanto, a desvenlafaxina pode ser tomada independentemente das refeições.
A ligação a proteínas plasmáticas da desvenlafaxina é baixa (30%) e independente da concentração do medicamento. O volume de distribuição da desvenlafaxina em estado de equilíbrio após a administração intravenosa é de 3,4 L/kg, indicando a distribuição em compartimentos não vasculares.
Metabolismo e Eliminação
Aproximadamente 45% da desvenlafaxina é excretada inalterada na urina. A desvenlafaxina é metabolizada principalmente por conjugação (mediada por isoformas da UGT, incluindo UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 e UGT2B17) e, em menor grau, através do metabolismo oxidativo. Aproximadamente 19% da dose administrada é excretada como o metabólito glicuronídeo e < 5% como o metabólito oxidativo (N, O- didesmetilvenlafaxina) na urina. A CYP3A4 é a isoenzima do citocromo P450 predominante que age como mediador do metabolismo oxidativo (N-desmetilação) da desvenlafaxina.
Uso Geriátrico
Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que receberam doses de até 300 mg, houve uma redução dependente da idade da depuração (clearance) da desvenlafaxina, resultando em um aumento de 32% da C
máx e um aumento de 55% dos valores da AUC dos indivíduos com mais de 75 anos em comparação aos indivíduos entre 18 e 45 anos. Não foram observadas diferenças em relação à segurança ou eficácia entre pacientes mais idosos (≥ 65 anos de idade) e pacientes mais jovens, mas não se pode desconsiderar a maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos. Não houve necessidade de ajuste de dose exclusivamente com base na idade; entretanto, uma possível redução da depuração renal da desvenlafaxina deve ser considerada ao determinar a dose (ver Posologia e Modo de Usar) a ser utilizada.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia nos pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Pacientes com Insuficiência Renal
A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência renal leve (n = 9), moderada (n = 8) e grave (n = 7) e doença renal em estágio terminal (DRET) com necessidade de diálise (n = 9) e em indivíduos controle saudáveis pareados por idade (n = 8). A eliminação foi significativamente correlacionada com a depuração de creatinina. A depuração corpórea total foi reduzida em 29% na insuficiência renal leve, 39% na moderada, 51% na grave e 58% na DRET em comparação a indivíduos saudáveis. Essa depuração reduzida resultou em aumentos das AUCs de 42% nos indivíduos com insuficiência renal leve (CrCl de 24 h = 50-80 mL/min), 56% em moderada (CrCl de 24 h = 30-50 mL/min), 108% em grave (CrCl de 24 h < 30 mL/min) e 116% nos indivíduos com DRET.
A meia-vida terminal média (t 1/2) foi prolongada de 11,1 horas nos indivíduos saudáveis para 13,5; 15,5; 17,6 e 22,8 horas em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, grave e com DRET, respectivamente.
Menos de 5% do medicamento no organismo foi depurado durante um procedimento de hemodiálise padrão de 4 horas. Portanto, doses complementares não devem ser administradas a pacientes após a diálise. O ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência da função renal significativa (ver Posologia e Modo de Usar).
Pacientes com Insuficiência Hepática
A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A, n = 8), moderada (Child-Pugh B, n = 8), grave (Child-Pugh C, n = 8) e em indivíduos saudáveis (n = 12).
A AUC média foi aumentada em aproximadamente 31% e 35% nos pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de AUC foram equivalentes em indivíduos com insuficiência hepática leve e em indivíduos saudáveis (diferença < 5%).
A depuração sistêmica (CL/F) foi diminuída em aproximadamente 20% e 36% em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente, em comparação a indivíduos saudáveis. Os valores de CL/F foram equivalentes em indivíduos com insuficiência hepática leve e em indivíduos saudáveis (diferença < 5%).
A t ½ média mudou de aproximadamente 10 horas em indivíduos saudáveis e em indivíduos com insuficiência hepática leve para 13 e 14 horas em insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente (ver Posologia e Modo de Usar).
Estudo Minucioso do Intervalo QTc
Em um estudo minucioso do intervalo QTc com critérios determinados de maneira prospectiva, em mulheres saudáveis, a desvenlafaxina não causou prolongamento do intervalo QT. Além disso, nenhum efeito sobre o intervalo QRS foi observado.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA
Carcinogenicidade
O succinato de desvenlafaxina monoidratado administrado por sonda oral a camundongos e ratos por 2 anos não aumentou a incidência de tumores em qualquer estudo.
Os camundongos receberam desvenlafaxina em doses até 500/300 mg/kg/dia (dose reduzida após 45 semanas de administração). A dose de 300 mg/kg/dia é 90 vezes (em mg/kg) a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 200 mg/dia, e 7 vezes (em mg/m2) a DHMR.
Os ratos receberam desvenlafaxina em doses até 300 mg/kg/dia (machos) ou 500 mg/kg/dia (fêmeas). A dose mais elevada foi de 90 (machos) ou 150 (fêmeas) vezes (em mg/kg) a DHMR de 200 mg/dia, e de 15 (machos) ou 24 (fêmeas) vezes (em mg/m2) o DHMR de 200 mg/dia.
Mutagenicidade
A desvenlafaxina não foi mutagênica no ensaio in vitro de mutação bacteriana (teste de Ames) e não foi clastogênica em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em culturas de células CHO, um ensaio in vivo de micronúcleo de camundongo, ou um ensaio in vivo de aberração cromossômica em ratos. Além disso, a desvenlafaxina não foi genotóxica no ensaio in vitro de mutação de progressão de células CHO de mamíferos e foi negativa no ensaio in vitro de transformação celular de embriões de camundongos BALB/c-3T3.
Comprometimento da Fertilidade
Fertilidade reduzida foi observada em estudo pré-clínico no qual ratos e ratas receberam succinato de desvenlafaxina monoidratado.
Este efeito foi notado em doses orais de aproximadamente 30 vezes (em mg/kg) e 5 vezes (em mg/m2) a dose humana máxima (DHMR) de 200 mg/dia. Não houve efeito na fertilidade para doses orais de aproximadamente 9 vezes (em mg/kg) e 1,5 vezes (em mg/m2) a DHMR. A relevância deste achado em humanos é desconhecida.
Teratogenicidade
Quando a desvenlafaxina foi administrada por via oral a ratas e coelhas prenhas durante o período de organogênese, não houve evidência de teratogenicidade em ratos com quaisquer doses testadas, até 30 vezes (em mg/kg) e até 5 vezes (em mg/m2) a dose humana máxima recomendada (DHMR) de 200 mg/dia em ratos. Em coelhos, não houve evidência de teratogenicidade em doses até 23 vezes (em mg/kg) a DHMR de 200 mg/dia, ou 7 vezes (em mg/m2) a DHMR. No entanto, os pesos fetais foram reduzidos em ratos com uma dose sem efeito de 30 vezes (em mg/kg) e 5 vezes (em mg/m2) a DHMR.
Quando o succinato de desvenlafaxina monoidratado foi administrado por via oral a ratas prenhas durante a gestação e lactação, houve uma diminuição no peso das crias e aumento do número de mortes das crias durante os primeiros quatro dias de lactação. A causa dessas mortes não é conhecida. A dose sem efeito para a mortalidade das crias foi de 30 vezes (em mg/kg) e 5 vezes (em mg/m2) a DHMR de 200 mg/dia. O crescimento e desempenho reprodutivo pós-desmame da cria não foram afetados pelo tratamento materno com desvenlafaxina na dose de 90 vezes (em mg/kg) e 15 vezes (em mg/m2) a DHMR.
O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Pristiq é de até 7 dias.