Características farmacológicas relistor

Farmacocinética
– Absorção
A metilnaltrexona é rapidamente absorvida, com concentrações máximas (Cmáx) alcançadas em aproximadamente 0,5 horas após a administração subcutânea. A concentração plasmática máxima e a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) aumentam de forma proporcional à dose. Os valores médios de Cmáx (± DP) foram de 117 ± 33 ng/mL, 234 ± 65 ng/mL e 392 ± 148 ng/mL nas doses de 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg e 0,50mg/kg, respectivamente. Os valores médios de AUC foram de 180 ± 37 ng•h/mL, 376 ± 73 ng•h/mL, e 593 ± 111 ng•h/mL nas doses de 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg e 0,50 mg/kg, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta da dose subcutânea de 0,30mg/kg versus a dose intravenosa de 0,30 mg/kg é de 82%.

– Distribuição
A metilnaltrexona apresenta distribuição tecidual moderada. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 1,1 L/kg. A metilnaltrexona apresenta taxa de ligação mínima às proteínas plasmáticas humanas (11,0% a 16,4%) conforme determinado pela diálise de equilíbrio.

– Metabolismo
A metilnaltrexona apresenta metabolização mínima em humanos. A conversão aos isômeros metil-6-naltrexol e sulfato de metilnaltrexona parece ser a via primária de metabolismo. A Ndesmetilação da metilnaltrexona para produzir a naltrexona não é significativa (0,06% da dose administrada).

– Eliminação
A metilnaltrexona é eliminada principalmente como fármaco inalterado. Aproximadamente metade da dose é excretada na urina e uma quantidade um pouco menor nas fezes. A meiavida de disposição terminal (t1/2) é de aproximadamente 8 horas.

– Idosos
Em estudos duplo-cegos de Fase II e III, um total de 77 pacientes de 65 a 74 anos (54 no grupo metilnaltrexona, 23 no grupo placebo) e um total de 100 pacientes de 75 anos ou mais (61 no grupo metilnaltrexona, 39 no grupo placebo) foram admitidos. Não houve diferença no perfil de eficácia ou segurança desses pacientes idosos em comparação aos mais jovens. Portanto, não se recomenda o ajuste da dose com base na idade.

– Crianças
A farmacocinética da metilnaltrexona ainda não foi estudada em crianças.

– Insuficiência renal
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30mL/min), reduzir a dose da metilnaltrexona pela metade. Em um estudo de voluntários com graus variados de insuficiência renal que receberam dose única de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona, a insuficiência renal teve efeito acentuado sobre a excreção renal da metilnaltrexona. A insuficiência renal grave reduziu a depuração renal da metilnaltrexona em 8 a 9 vezes, no entanto, isso resultou em aumento de apenas 2 vezes da exposição total à metilnaltrexona (AUC). A Cmáx não sofreu alteração significativa. Nenhum estudo foi realizado em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal requerendo diálise (ver itens MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO e POSOLOGIA).

– Insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.
O efeito da insuficiência hepática leve e moderada sobre a exposição sistêmica à metilnaltrexona foi estudado em 8 indivíduos, com Child-Pugh Classe A e B, em comparação a indivíduos saudáveis. Os resultados não demonstraram efeito significativo da insuficiência hepática sobre a AUC ou a Cmáx da metilnaltrexona. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética da metilnaltrexona ainda não foi estudado (ver itens MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO e POSOLOGIA).

– Efeito do peso corpóreo sobre a exposição à metilnaltrexona
Uma análise integrada dos dados de farmacocinética de 137 indivíduos saudáveis que receberam Relistor® (brometo de metilnaltrexona) por via subcutânea com ajuste da dose em mg/kg utilizado nos Estudos 301 e 302 indicou que a exposição à metilnaltrexona (AUC) por unidade de dose (mg/kg) aumentou conforme o peso corpóreo aumentou. Além disso, a análise demonstrou que é possível atingir exposição à metilnaltrexona equivalente à da dose de 0,15 mg/kg com dois ajustes de dose com base na faixa de peso de 8 mg para peso corpóreo de 38 kg a 61,9 kg ou de 12 mg para peso corpóreo de 62 kg a 114 kg.

– Efeito sobre a repolarização cardíaca
Em um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos com doses únicas subcutâneas da metilnaltrexona (0,15; 0,30 e 0,50 mg/kg) em 207 voluntários saudáveis, avaliou-se o eletrocardiograma (ECG). Não foi detectado nenhum sinal do prolongamento do QT/QTc ou qualquer evidência de efeito sobre os parâmetros de ECG secundários ou morfologia da forma da onda em comparação ao placebo e um controle positivo (400 mg de moxifloxacino por via oral).

Farmacodinâmica
O brometo de metilnaltrexona é um antagonista seletivo da ligação de opioides no receptor mu-opioide. Sendo uma amina quaternária, a capacidade da metilnaltrexona cruzar a barreira hemato-encefálica é restrita. Isso permite que a metilnaltrexona atue como antagonista mu-opioide de ação periférica em tecidos como o trato gastrintestinal, sem ter impacto sobre os efeitos analgésicos mediados por opioides no sistema nervoso central.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA
– Carcinogenicidade
A metilnaltrexona não foi carcinogênica em ratos ou camundongos em nenhuma dose testada. Nestes 2 anos de estudo, foram administradas doses orais em ratos machos e fêmeas de até 300 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a exposição [AUC] em humanos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg) e, em camundongos, foram administradas doses orais de até 200 mg/kg/dia para machos e 400 mg/kg/dia para fêmeas (aproximadamente 12 vezes e 20 vezes, respectivamente, a exposição [AUC] em humanos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg).

– Mutagenicidade
A metilnaltrexona não foi mutagênica no teste de mutação reversa bacteriana ou nos testes de aberração cromossômica nas células de ovário de hamster chinês e linfócitos humanos.
A metilnaltrexona não foi mutagênica nos testes de mutação anterógrada de células de linfoma de camundongos in vitro ou no teste de micronúcleo de camundongos utilizando administração intraperitoneal ou subcutânea.

– Comprometimento da fertilidade
Administrações subcutâneas da metilnaltrexona na dose de 150 mg/kg/dia (336 vezes a exposição [AUC] em humanos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg) diminuíram a fertilidade em ratos; no entanto, doses até 25 mg/kg/dia (38 vezes a exposição [AUC] em humanos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg) não afetaram nem a fertilidade nem o desempenho reprodutivo geral (ver item Gravidez – ADVERTÊNCIAS).

– Trabalho de parto e parto
Administrações subcutâneas da metilnaltrexona na dose de 150/100 mg/kg/dia (336 vezes a exposição [AUC] em humanos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg) a ratas resultaram em peso reduzido dos filhotes. No entanto, não houve efeitos sobre a mãe, o trabalho de parto, o parto ou a sobrevida e o crescimento dos filhotes em ratos após a administração subcutânea da metilnaltrexona em doses de até 25 mg/kg/dia (38 vezes a exposição [AUC] em humanos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg) (ver item Gravidez – ADVERTÊNCIAS).

– Dados de estudo de toxicidade em ratos e cães jovens
Estudos têm sido realizados em ratos jovens e cães. Após a injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona, os ratos jovens mostraram-se mais sensíveis do que ratos adultos para a toxicidade relacionada à metilnaltrexona. Em ratos jovens administrou-se brometo de metilnaltrexona intravenosa durante 13 semanas, sinais clínicos adversos (incidência de convulsões e dificuldade para respirar) ocorreram em dosagens (> 3 mg/kg/dia) e exposições (5,4 vezes a exposição [AUC] em humanos adultos, na dose subcutânea de 0,15 mg/kg), que foram menores do que aqueles que causaram toxicidade semelhante em ratos adultos (20 mg/kg/dia). Não houve efeitos adversos em ratos jovens a 1 mg/kg/dia ou em ratos adultos a 5 mg/kg/dia (1,6 vezes e 7,8 vezes, respectivamente, a exposição [AUC], em humanos adultos na dose subcutânea de 0,15 mg/kg.
Após a injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona durante 13 semanas, uma toxicidade semelhante relacionada à metilnaltrexona foi observada em ambos os cães, jovens e adultos. Em cães adultos e juvenis dado o brometo de metilnaltrexona a 20 mg/kg/dia, os sinais clínicos indicativos de toxicidade do SNC e do prolongamento do intervalo QT foram observados. Não ocorreram efeitos adversos em ambos os cães, adultos e jovens, na dose de 5 mg/kg/dia (44 vezes a exposição [AUC] em humanos adultos, na dose subcutânea de 0,15 mg/kg.