Os dados da literatura e da farmacovigilância relatam as seguintes reações adversas:
| Classe de órgão e sistema | Reações adversas (*) |
| Distúrbios gerais e condições no local da administração | Irritação e prurido no local de aplicação |
| Distúrbios do sistema reprodutor e mamas | Dor e desconforto mamário |
(*) MedDRA versão 9.1.
Essas reações adversas são normalmente transitórias, mas também podem indicar doses elevadas.
Outras reações adversas associadas à terapia com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio foram relatadas.
•Neoplasias estrogênio-dependentes malignas e benignas, como câncer de endométrio (para maiores informações ver itens “4. Contraindicações” e “5. Advertências e precauções”)
•Doença na vesícula biliar
•Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular
•Provável demência acima de 65 anos de idade (ver item “5. Advertências e precauções”)
Risco de câncer de mama
-É relatado um aumento do risco de até 2 vezes de ter câncer de mama diagnosticado em mulheres em TRH com estrogênio combinado com progestagênio por mais de 5 anos.
-Qualquer aumento do risco em usuárias de terapia com estrogênio é substancialmente menor do que o observado em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio.
-O nível de risco é dependente da duração do uso (ver item "5. Advertências e precauções").
-Resultados do maior estudo randomizado controlado com placebo (estudo WHI) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são apresentados.
Estudo Million Women - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso
| Intervalo de idade(anos) | Casos adicionais por 1.000 de não usuáriasde TRH após um período de 5 anos* | Razão de risco** | Casos adicionais por 1.000usuárias de TRH por mais de 5anos (IC 95%) |
| TRH com estrogênio |
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| TRH com estrogênio combinado com progestagênio |
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
**Taxa de risco total. A razão de risco não é constante, mas aumenta com o aumento da duração do uso
*Extraído de taxas de incidência de base em países desenvolvidos.
Estudo WHI realizado nos EUA - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso
| Intervalo de idade(anos) | Incidência por 1.000 mulheres no braçoplacebo após 5 anos | Razão de risco e IC 95% | Casos adicionais por 1.000usuárias de TRH por mais de 5anos (IC 95%) |
| CEE de estrogênio |
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6 – 0)* |
| CEE + MPA de estrogênio combinado com progestagênio ** |
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0 – 1,5) | + 4 (0 – 9) |
**Quando a análise foi restrita a mulheres que não utilizaram TRH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os primeiros cinco anos de tratamento: após 5 anos, o risco foi maior do que em não usuárias.
*Estudo WHI em mulheres sem útero, o qual não mostrou aumento do risco de câncer de mama
Câncer de ovário
O uso a longo prazo de TRH com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio foi associado com um risco levemente maior de câncer de ovário. O resultado foi de um caso adicional por 2500 usuárias durante os 5 anos do estudo Million Women de TRH.
Risco de tromboembolia venosa
A TRH está associada a um risco relativo de 1,3 a 3 vezes maior de desenvolver tromboembolia venosa (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é mais provável no primeiro ano de uso da TRH (ver item “5. Advertências e precauções”).
Os resultados do estudo WHI são apresentados:
Estudo WHI - Risco adicional de TEV após 5 anos de uso
| c | Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo após 5 anos | Razão de risco e IC 95% | Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH por mais de 5 anos (IC 95%) |
| Oral – estrogênio * |
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6 – 2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Oral – estrogênio combinado com progestagênio |
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2 – 4,3) | 5 (1 – 13) |
* Estudo em mulheres sem útero
Risco de doença arterial coronariana
O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente maior em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio acima de 60 anos de idade (ver item “5. Advertências e precauções”).
Risco de acidente vascular cerebral isquêmico
O uso da terapia com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio está associado a um risco relativo de até 1,5 vezes maior de AVC isquêmico. O risco de AVC hemorrágico não aumenta durante o uso da TRH. O risco relativo não depende de idade ou por tempo de uso, mas como o risco de base é fortemente dependente da idade, o risco total de AVC em mulheres que utilizam TRH aumentará com a idade (ver item “5. Advertências e precauções”).
Estudos WHI combinado - Risco adicional de acidente vascular cerebral isquêmico* após 5 anos de uso
| Intervalo de idade (anos) | Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo após 5 anos | Razão de risco e IC 95% | Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH por mais de 5 anos (IC 95%) |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1 – 1,6) | 3 (1-5) |
* nenhuma diferenciação foi feita entre AVC isquêmico e hemorrágico.
Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.