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Hipersensibilidade (ver também Reações adversas) Em estudos clínicos, aproximadamente 5% dos pacientes tratados com Ziagenavir desenvolvem uma reação de hipersensibilidade que, em casos raros, pode ser fatal. • Fatores de Risco Estudos têm mostrado que a presença do alelo HLA B*5701 está associada a um risco significativamente maior de reação de hipersensibilidade ao abacavir. No estudo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), a pesquisa da presença do alelo HLAB*5701 pré-terapia e subseqüentemente a proibição de abacavir em pacientes com este alelo, reduziu a incidência de reações de hipersensibilidade ao abacavir clinicamente suspeitas de 7,8% (66 de 847) para 3,4% (27 de 803) (p<0,0001) e a incidência de reações de hipersensibilidade confirmadas pelo teste de adesivo cutâneo de 2,7% (23 de 842) para 0,0% (0 de 802) (p<0,0001). Com base neste estudo, estima-se que 48% a 61% dos pacientes com alelo HLA B*5701 desenvolverão uma reação de hipersensibilidade durante o curso do tratamento com abacavir comparado com 0% a 4% de pacientes que não apresentam o alelo HLA B*5701. Os médicos devem considerar uma pesquisa sobre a presença do alelo HLA B*5701 em qualquer paciente infectado por HIV antes da exposição ao abacavir. O uso de abacavir em pacientes portadores do alelo HLA B*5701 não é recomendado e deve ser considerado somente sob circunstâncias excepcionais onde o benefício potencial supera o risco e com uma supervisão médica próxima. Em qualquer paciente tratado com abacavir, o diagnóstico clínico de reação de hipersensibilidade suspeita deve permanecer na base de tomada de decisão clínica. Mesmo na ausência do alelo HLA B*5701, é importante interromper permanentemente o abacavir e não introduzi-lo novamente caso a reação de hipersensibilidade não possa ser excluída em bases clínicas, devido ao seu potencial para uma reação grave ou mesmo fatal. • Descrição Clínica A reação de hipersensibilidade é caracterizada pelo aparecimento de sintomas indicando o envolvimento de diversos órgãos. A maioria dos pacientes tem febre ou erupção cutânea como parte da síndrome. Alguns outros sintomas de hipersensibilidade incluem fadiga, mal-estar, sintomas gastrintestinais como náusea, vômito, diarréia ou dores abdominais e sintomas respiratórios como dispnéia, dor de garganta ou tosse e alterações na radiografia do tórax (predominantemente infiltrados, que podem ser localizados). Os sintomas desta reação de hipersensibilidade podem ocorrer em qualquer fase do tratamento com Ziagenavir, mas normalmente ocorrem nas seis primeiras semanas. Os sintomas pioram com a continuação do tratamento, e podem ser fatais, mas normalmente desaparecem com a descontinuação de Ziagenavir. • Recomendações Clínicas Pacientes que desenvolvam estes sinais ou sintomas de hipersensibilidade DEVEM entrar em contato com seu médico imediatamente. Se for diagnosticada uma reação de hipersensibilidade, o Ziagenavir DEVE ser descontinuado imediatamente. O Ziagenavir, ou qualquer outro produto que contenha abacavir NUNCA DEVERÁ ser reintroduzido após a reação de hipersensibilidade, pois isto resultará no reaparecimento de sintomas ainda mais graves em algumas horas e poderá desencadear hipotensão potencialmente fatal e morte. Para evitar um atraso no diagnóstico e minimizar o risco de uma reação de hipersensibilidade com risco de morte, Ziagenavir deve ser permanentemente descontinuado se o diagnóstico de hipersensibilidade não puder ser afastado, mesmo quando outros diagnósticos forem possíveis (doenças respiratórias, doença gripal, gastrenterite ou reações a outros medicamentos). O Ziagenavir ou outro produto que contenha abacavir não deve ser reiniciado mesmo que a recorrência dos sintomas se dê após a reintrodução de outros medicamentos. O cartucho de Ziagenavir contém um cartão de alerta com informações para o paciente sobre esta reação de hipersensibilidade. • Considerações especiais após interrupção do tratamento com Ziagenavir: Se a terapia com Ziagenavir tiver sido descontinuada e a reintrodução da droga estiver sendo considerada, a razão para a interrupção deve ser avaliada para se assegurar que o paciente não apresente sintomas de uma reação de hipersensibilidade. Se uma reação de hipersensibilidade não puder ser afastada, o Ziagenavir ou outro produto que contenha abacavir não deve ser reiniciado. São raros os relatos de reação de hipersensibilidade após a reintrodução do Ziagenavir em casos nos quais a interrupção foi precedida por um único sintoma importante (por exemplo, erupção cutânea, febre, mal-estar/fadiga, sintomas gastrintestinais ou sintoma respiratório). Se for decidido reiniciar o Ziagenavir nesses pacientes, isto somente deverá ser feito sob supervisão médica direta. Reações de hipersensibilidade foram relatadas muito raramente em pacientes que reiniciaram o tratamento e nos quais nenhum sintoma prévio aparente de reação de hipersensibilidade havia sido detectado. Neste caso, se for decidido reiniciar o Ziagenavir, isto somente deverá ser feito caso exista facilidade de acesso dos pacientes a cuidados médicos. • Informações essenciais para o paciente Os médicos devem se certificar de que os pacientes estejam completamente cientes das informações a respeito da reação de hipersensibilidade. - Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir que pode resultar em risco de morte. - Pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas que possivelmente estejam relacionados à reação de hipersensibilidade DEVEM entrar em contato com seus médicos IMEDIATAMENTE. - Pacientes com hipersensibilidade ao abacavir devem ser alertados a nunca usar Ziagenavir ou outro medicamento contendo abacavir novamente. - Para evitar a reintrodução de Ziagenavir, os pacientes que apresentarem uma reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a devolver à farmácia o restante do Ziagenavir . - Pacientes que tenham interrompido o tratamento com Ziagenavir por qualquer motivo, e particularmente por possíveis reações adversas ou mal-estar, devem ser alertados a entrar em contato com seus médicos antes de reiniciarem o tratamento. - Cada paciente deverá ser lembrado da importância de ler, destacar e manter consigo, em todos os momentos, o cartão de aviso impresso no cartucho do Ziagenavir. Acidose láctica/ Hepatomegalia grave com esteatose Foram relatados casos de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose (incluindo casos fatais) com o uso de anti-retrovirais análogos de nucleosídeos, isolados ou em combinação, incluindo o abacavir, no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria dos casos ocorreu em mulheres. As características clínicas que podem ser indicativas de acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e súbita perda de peso inexplicada, sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispnéia e taquipnéia). Deve-se ter cuidado ao administrar Ziagenavir a qualquer paciente, especialmente àqueles que apresentem fatores de risco conhecidos para doenças hepáticas. O tratamento com Ziagenavir deve ser suspenso em qualquer paciente que apresentar sintomas clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações marcantes de transaminases). Redistribuição de gordura A redistribuição/acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, acúmulo de gordura dorso-cervical (gibosidade dorso-cervical – buffalo hump), emagrecimento periférico, emagrecimento facial, hipertrofia das mamas, níveis elevados de lipídios no soro e glicose no sangue, foram observados separadamente ou em associação em alguns pacientes recebendo tratamento anti-retroviral combinado (veja em Reações Adversas). Embora todos os membros das classes de produtos medicinais dos inibidores da protease (PI) e dos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (NRTI) tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos, ligados a uma síndrome geral comumente denominada lipodistrofia, os dados indicam que há diferenças nos riscos entre os membros individuais das respectivas classes terapêuticas. Além disso, a síndrome de lipodistrofia tem uma etiologia multifatorial. Por exemplo, tanto o status da doença por HIV quanto a idade mais avançada e a duração do tratamento anti-retroviral desempenham um papel importante, possivelmente sinérgico. As conseqüências de longo prazo desses eventos atualmente são desconhecidas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição de gordura. Deve-se considerar a medição dos níveis séricos de lipídios e níveis sangüíneos de glicose. Os distúrbios relacionados aos lipídios devem receber tratamento clínico apropriado. Síndrome da Reconstituição Imune Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune severa na ocasião do início do tratamento anti-retroviral (TAR), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode surgir e causar graves problemas clínicos ou o agravamento de sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TAR. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário. Infecções oportunistas Pacientes sendo tratados com Ziagenavir ou com qualquer outro anti-retroviral podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações relacionadas à infecção pelo HIV. Portanto, estes pacientes devem permanecer sob acompanhamento clínico por médicos especializados no tratamento de doenças associadas à infecção pelo HIV. Transmissão da infecção Os pacientes devem ser advertidos de que os atuais tratamentos anti-retrovirais, incluindo o Ziagenavir, não evitam o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem continuar sendo tomadas. Infarto do Miocárdio Em um estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes recebendo tratamento anti-retroviral combinado, o uso de abacavir no período de seis meses anteriores foi correlacionado com um aumento no risco de infarto do miocárdio. Em uma análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela GSK, nenhum aumento do risco de infarto do miocárdio foi observado com o uso de abacavir. Não há nenhum mecanismo biológico conhecido que explique um aumento potencial no risco de infarto do miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos controlados não são conclusivos a respeito da relação entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio. Como precaução, o risco subjacente de cardiopatia coronariana deve ser levado em consideração na prescrição de tratamentos com anti-retrovirais, incluindo abacavir, e devem ser tomadas as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (ex: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).