Características farmacológicas apomorfina

O cloridrato de apomorfina é chamado quimicamente de cloridrato de 4H-dibenzo[de,g)quinolina-10,11-diol,5,6,6a, 7-tetraidro-6-metil semiidratado (R) ou cloridrato de (6a, R)-5, 6, 6a, 7-tetraidro-6-metil-4H-dibenzo [de,g) quinolina -10, 11-diol semiidratado. A fórmula molecular é C17H17NO2.HCl. ¢ H2O e o peso molecular é 312,8. O cloridrato de apomorfina é um pó ou cristal diminuto, brilhante, branco a acinzentado, que se funde com decomposição entre 225¦C e 236¦C. O cloridrato de apomorfina é solúvel em álcool e clorofórmio e ligeiramente solúvel em água (1 grama em 50 mL). A apomorfina não possui semelhança farmacológica narcótica com os opiáceos. Farmacologia clínica Farmacodinâmica A apomorfina é um agonista dopaminérgico com afinidade pelos receptores D1 e D2 nas áreas do cérebro que sabidamente estão envolvidas na mediação da ereção. Estudos in vivo demonstraram que os efeitos da apomorfina na função erétil são mediados nos receptores dopaminérgicos em vários núcleos no hipotálamo e mesencéfalo. Em particular, o núcleo paraventricular do hipotálamo foi identificado como local da ação. Essa área pode mediar os aspectos autonômicos do despertar sexual. A sinalização oxitocinérgica e de óxido nítrico pode estar envolvida na cascata de eventos neurais que resultam da ação central da apomorfina. A apomorfina age como um iniciador central da ereção e intensifica os estímulos pró-eréteis. Os efeitos eretogênicos da apomorfina decorrem da sinalização neural central melhorada, específica para a resposta vascular peniana. Farmacocinética Após a administração sublingual, a apomorfina é absorvida rapidamente, atingido picos de concentração plasmática dentro de 40 a 60 minutos. A apomorfina é depurada rapidamente do plasma, com uma meia-vida de eliminação terminal aparente de aproximadamente 3 horas. Devido à extensão do metabolismo de primeira passagem, o cloridrato de apomorfina apresenta-se pouco eficaz quando engolido, tendo apenas 1-2% da atividade observada após a administração intravenosa ou subcutânea. Absorção: A apomorfina é absorvida rapidamente na cavidade sublingual e pode ser detectada no plasma dentro de 10 minutos após a administração sublingual do comprimido. Os picos de concentração plasmática são atingidos dentro de 40 a 60 minutos. O aumento da concentração posológica dos comprimidos sublinguais de apomorfina produz aumentos proporcionais à dose na Cmax e AUC. A biodisponibilidade da apomorfina comprimidos sublinguais, em relação à administração subcutânea, é aproximadamente 17% a 18%. Em função da via de administração sublingual, o efeito dos alimentos na absorção da apomorfina não requer investigação. Distribuição: A apomorfina apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 90%, principalmente à albumina. A ligação protéica é independente da concentração entre 1,0 ng/mL e 1.000 ng/mL, que excede o intervalo de concentração obtido com as doses recomendadas. A apomorfina penetra facilmente nos eritrócitos, com uma razão entre sangue e plasma de aproximadamente um. Metabolismo: A apomorfina é extensivamente metabolizada, principalmente através da conjugação com o ácido glicurônico ou sulfato. A apomorfina também é metabolizada por N-desmetilação, levando à formação de norapomorfina, que é convertida a conjugados de glicuronídeo e sulfato. O principal metabólito no plasma de indivíduos que recebem uma dose sublingual única de apomorfina é o sulfato de apomorfina. Os glicuronídeos de apomorfina e norapomorfina são encontrados no plasma em concentrações mais baixas. Não se espera que esses conjugados sejam farmacologicamente ativos. Estudos in vitro sugerem que o cloridrato de apomorfina sublingual nas doses recomendadas não parece inibir o metabolismo de outros medicamentos por meio das isoformas do citocromo P450: CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6. Eliminação: Após a administração de uma dose sublingual de 2 mg de cloridato de apomorfina marcado com [Carbono 14), a radioatividade foi eliminada pela urina (93%) e fezes (16%). Menos de 2% da dose de apomorfina foi excretada na urina na forma de apomorfina livre. Aproximadamente 59% da dose foi excretada como sulfato de apomorfina, 12% como glicuronídeos de apomorfina e 18% como norapomorfina e seus conjugados. A apomorfina, norapomorfina e seus sulfatos foram encontrados nas fezes. Carcinogênese, mutagênese e comprometimento de fertilidade: Foram realizados estudos a longo prazo da carcinogenicidade em ratos machos e fêmeas. Foram administradas a ratos doses subcutâneas de 0,1 mg/kg/dia, 0,3 mg/kg/dia e 0,8 mg/kg/dia (até 69 vezes o nível plasmático clínico, com base na AUC) durante 97 semanas, que resultaram em um aumento na incidência de tumores das células testiculares intersticiais de Leydig. Esses tumores foram apenas estatisticamente significativos com a dose mais elevada de 0,8 mg/kg/dia e ocorreram secundariamente à alteração da homeostase hormonal. Esse achado não tem significado clínico, porque se acredita que os mecanismos endócrinos envolvidos presumidamente na produção do adenoma de células de Leydig em ratos, não sejam relevantes para humanos. A administração de doses de 0,1 mg/kg/dia, 0,3 mg/kg/dia, 0,8 mg/kg/dia e 2,0 mg/kg/dia a ratas (com níveis plasmáticos 140 vezes mais elevados que os níveis plasmáticos clínicos após a administração de uma dose de 4 mg, com base no valor da AUC) durante 96 semanas não produziu nenhum aumento nos tumores relacionados com a apomorfina. Foi realizado um estudo de seis meses em um modelo de camundongo transgênico. Esse modelo é considerado muito sensível aos carcinógenos genotóxicos. As doses usadas em camundongos machos e fêmeas foram de até 20 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses produziram níveis plasmáticos 492 a 787 vezes mais elevados que os níveis plasmáticos clínicos (em comparação com uma dose humana de 4 mg). Não houve nenhum aumento na incidência de tumores relacionado com a droga. Foi realizada a seguinte bateria de ensaios de mutagenicidade: teste de linfoma em camundongos in vitro, teste citogenético in vitro em células de ovário de hamster chinês (CHO), teste de micronúcleo de medula óssea em camundongos in vivo e teste de síntese de DNA não-programada em hepatócitos de ratos in vivo. Foram observadas respostas positivas em linfoma de camundongo e testes de CHO. Esses resultados positivos foram reduzidos ou eliminados pela suplementação com o antioxidante glutationa. A ausência de glutationa in vivo é incomum, exceto em casos de um comprometimento grave de enzimas metabólicas do fígado. Em resumo, o potencial genotóxico demonstrado na ausência de glutationa foi invalidado pelos resultados negativos consistentes em um modelo genotóxico in vivo sensível durante 6 meses e em todos os outros testes in vivo. Em um estudo de reprodução em ratos, uma dose de 2 mg/kg/dia (83 vezes mais elevada que o nível plasmático clínico) não alterou a espermatogênese ou fertilidade e não teve nenhum efeito adverso na reprodução em machos. Em resumo, dados pré-clínicos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade em doses repetidas, genotoxicidade e carcinogenicidade, não revelaram risco especial para humanos. A apomorfina não tem efeito na fertilidade em ratos. Alguns achados observados em animais incluíram: distúrbios de comportamento, atrofia da retina, tumores nas células de Leydig, e alterações hematológicas. Todos esses eventos ocorreram em nível de exposição muito maior do que o nível habitual na triagem clínica, que foram espécie-específica e não foram considerados relevantes no uso clínico de UPRIMA (cloridrato de apomorfina) comprimido sublingual.