Características farmacológicas benazepril

Grupo farmacoterapêutico e código ATC
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da enzima conversora de angiotensina (código ATC C09A A07).

Propriedades farmacodinâmicas
Lotensin® (cloridrato de benazepril) é um pró-fármaco que, após hidrólise para o metabólito ativo benazeprilate, inibe a ECA e, consequentemente, bloqueia a conversão de angiotensina I para angiotensina II. Assim sendo, reduz todos os efeitos mediados pela angiotensina II – por exemplo, vasoconstrição e produção de aldosterona, que promove a reabsorção de sódio e água nos túbulos renais – e eleva o débito cardíaco. Lotensin® diminui a frequência cardíaca aumentada induzida pelo reflexo simpático que ocorre em resposta à vasodilatação (vide “Resultados de eficácia”).

Propriedades farmacocinéticas
•Absorção
No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. O pró-fármaco é então rapidamente convertido ao metabólito farmacologicamente ativo, o benazeprilate. Após a administração do cloridrato de benazepril, com estômago vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilate são alcançados, respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos.
A biodisponibilidade absoluta do benazeprilate, após a administração oral do cloridrato de benazepril, é de aproximadamente 28% da biodisponibilidade obtida após a administração i.v. do metabólito isolado. A administração dos comprimidos após as refeições retarda a absorção, mas não afeta a quantidade absorvida e convertida a benazeprilate. O cloridrato de benazepril pode, portanto, ser ingerido com ou sem alimentos.
No intervalo de dose de 5 a 20 mg, a área sob a curva (ASC) e o pico das concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilate são aproximadamente proporcionais à dose. Desvios pequenos, mas estatisticamente significativos, da proporcionalidade da dose são observados no intervalo de dose mais amplo, de 2 a 80 mg. Isso pode ser causado pela ligação saturável do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina.
A cinética não se altera durante doses múltiplas (5 a 20 mg uma vez ao dia). O benazepril não se acumula. O benazeprilate se acumula apenas em extensão mínima, sendo o estado de equilíbrio na ASC aproximadamente 20% mais elevado do que observado no primeiro intervalo de dose de 24 horas. A meia-vida efetiva de acumulação do benazeprilate é de 10 a 11 horas. Os níveis do estado de equilíbrio são alcançados após 2 a 3 dias.

•Distribuição
Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilate se ligam a proteínas plasmáticas humanas (principalmente a albumina). A ligação não é afetada pela idade. O volume de distribuição do benazeprilate no estado de equilíbrio é de cerca de 9 litros.

•Biotransformação
O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito o benazeprilate. Supõe-se que essa metabolização ocorra principalmente no fígado, por hidrólise enzimática. Os outros dois metabólitos são os acilglicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilate.

•Eliminação
O benazepril é eliminado principalmente por clearance (depuração) metabólico. O benazeprilate é eliminado por via renal e biliar, sendo a excreção renal a principal via em pacientes com função renal normal. O clearance (depuração) metabólico do benazeprilate disponível sistemicamente é de importância secundária. Na urina, o benazepril corresponde a menos de 1% e o benazeprilate a cerca de 20% de uma dose oral. A eliminação plasmática do benazepril é completa após 4 horas. A eliminação do benazeprilate é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia-vida terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas adiante) sugere uma forte ligação do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina.

Populações de pacientes especiais
• Pacientes pediátricos
Em pacientes pediátricos (N=45), hipertensos, com idade entre 6 e 16 anos, que receberam doses múltiplas diárias de cloridrato de benazepril (0,1 a 0,5 mg/kg), o clearance (depuração) de benazeprilate em crianças de 6 a 12 anos foi de 0,35 L/hr/kg, mais que o dobro quando comparado com adultos sadios que receberam uma dose única de 10 mg (0,13 L/hr/kg). Em adolescentes de 13 a 16 anos foi de 0,17 L/hr/kg, 27% maior que em adultos sadios. A meia-vidaterminal de eliminação de benazeprilate em pacientes pediátricos ficou em torno de 5 horas, um terço daquela observada em adultos.

•Pacientes hipertensos
As concentrações plasmáticas de benazeprilate no estado de equilíbrio se correlacionam com a dose diária.

•Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilate não são afetadas. Porque a eliminação é um pouco mais lenta, as concentrações mínimas do benazeprilate no estado de equilíbrio tendem a serem maiores nesse grupo de pacientes, quando comparado a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.

•Idade, insuficiência renal leve a moderada, síndrome nefrótica e insuficiência hepática
As cinéticas do benazepril e do benazeprilate não são grandemente afetadas por idade, insuficiência renal leve a moderada [clearance (depuração) de creatinina de 30 mL/ min a 80 mL/min] ou por síndrome nefrótica. A cinética e a biodisponibilidade do benazeprilate não são afetadas em pacientes com disfunção hepática causada por cirrose, não sendo necessário o ajuste de dose em tais pacientes.

•Insuficiência renal grave e doença renal em estágio final
As cinéticas do benazeprilate são substancialmente afetadas pela insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina menor que 30 mL/min], sendo necessária a redução da dose como resultado da eliminação mais lenta e maior acúmulo. O benazepril e o benazeprilate são eliminados do plasma mesmo em pacientes com doença renal em estágio final, sendo as cinéticas similares àquelas de pacientes com insuficiência renal grave. O clearance (depuração) não renal (ex.: biliar ou metabólico) compensa parcialmente o clearance (depuração) renal deficiente.

•Hemodiálise
A hemodiálise regular, que se inicia ao menos duas horas após a administração do cloridrato de benazepril, não afeta significativamente as concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilate, o que significa não ser necessária a administração de dose adicional após a diálise. Apenas uma pequena quantidade do benazeprilate é removida do organismo pela diálise.

Dados de segurança pré-clínicos
•Estudos de toxicidade na reprodução
Não foram observados efeitos adversos no perfil de reprodução em ratos machos e fêmeas tratados com cloridrato de benazepril em doses de até 500 mg/kg/dia (vide “Advertências e precauções – Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade”).
Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos diretos em camundongos tratados com até 150 mg/kg/dia, em ratos tratados com até 500 mg/kg/dia e em coelhos tratados com até 5 mg/kg/dia.

•Mutagenicidade
Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico.

•Carcinogenicidade
Não foi observada evidência de efeito carcinogênico quando o cloridrato de benazepril foi administrado a ratos em doses de até 150 mg/kg/dia [250 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH)]. Não foi observada evidência de carcinogenicidade quando o cloridrato de benazepril foi administrado a camundongos por 104 semanas nas mesmas doses.

•Toxicidade juvenil
Não se realizaram estudos pré-clínicos com o propósito de se investigar o potencial toxicológico juvenil de cloridrato de benazepril.