Medidas especiais de precauções
– Agranulocitose
Dada a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de clozapina, as seguintes medidas de precauções são imperiosas:
•Os fármacos que tenham reconhecidamente relevante potencial de depressão da medula óssea não devem ser utilizados concomitantemente com a clozapina. Além disso, a associação com antipsicóticos de ação prolongada deve ser evitada, em função da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo esses medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situações em que isso seja necessário, como por exemplo, em caso de granulocitopenia;
•Os pacientes com história de transtornos primários na medula óssea podem receber o tratamento apenas se o benefício superar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do início do tratamento com clozapina;
•Pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos causada por neutropenia benigna étnica devem receber consideração especial e podem iniciar o tratamento com a clozapina após o consentimento de um hematologista.
A clozapina deve ser dispensada sob rigorosa supervisão médica conforme prescrito.
– Acompanhamento da contagem de glóbulos brancos e contagem total de neutrófilos
Deve-se realizar a contagem total e diferencial de glóbulos brancos dentro de 10 dias antes de se iniciar o tratamento com a clozapina, para assegurar que somente pacientes com número normal de leucócitos (contagem de glóbulos brancos ≥ 3.500/mm3 (≥ 3,5 x 109/L)) e de neutrófilos (contagem total de neutrófilos ≥ 2.000/mm3 (≥ 2,0 x 109/L)) recebam o medicamento. Após o início do tratamento com a clozapina, as contagens regulares de glóbulos brancos e de neutrófilos devem ser realizadas e monitoradas semanalmente nos primeiros seis meses de tratamento, e depois, a cada 15 dias durante o tratamento, e por 4 semanas após a completa retirada de clozapina.
Os médicos prescritores devem cumprir integralmente as medidas de segurança necessárias. A cada consulta, deve-se lembrar ao paciente que ele deve procurar o médico imediatamente se tiver início de algum tipo de infecção. Deve ser dada atenção especial em caso de queixas semelhantes à gripe assim como febre ou inflamação na garganta, ou outros sintomas de infecção que possa ser indicativo de neutropenia. Um exame hematológico diferencial deve ser realizado imediatamente se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de infecção.
– Contagem baixa de glóbulos brancos e/ou contagem total de neutrófilos
Se durante as primeiras 18 semanas de tratamento com a clozapina houver redução na contagem de glóbulos brancos entre 3.500/mm3 a 3.000/mm3 e/ou redução na contagem total de neutrófilos entre 2.000/mm3 a 1.500/mm3, avaliações hematológicas devem ser realizadas pelo menos duas vezes por semana.
Após 18 semanas de tratamento com a clozapina, avaliações hematológicas devem ser realizadas, pelo menos, duas vezes por semana, se a contagem de glóbulos brancos estiver reduzida entre 3.000/mm3 e 2.500/mm3 e/ou a contagem total de neutrófilos estiver reduzida entre 1.500/mm3 e 1.000/mm3.
Além disso, se a contagem de glóbulos brancos durante o tratamento com a clozapina apresentar uma redução substancial em relação ao valor inicial, deve-se repetir a contagem dos glóbulos brancos e uma contagem sanguínea diferencial deve ser realizada. Redução substancial é definida como a diminuição, de uma só vez, em 3.000 mm3 ou mais de glóbulos brancos ou uma redução acumulada de 3.000 mm3 no período de 3 semanas.
A descontinuação imediata de clozapina é obrigatória se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a 3.000/mm3 ou se a contagem total de neutrófilos for inferior a 1.500/mm3 durante as 18 primeiras semanas de tratamento ou se a contagem de glóbulos brancos for inferior a 2.500/mm3 ou a contagem total de neutrófilos inferior a 1.000/mm3 após as primeiras 18 semanas de tratamento. Deve-se realizar, então, diariamente a contagem de glóbulos brancos e contagem sanguínea diferencial e os pacientes devem ser cuidadosamente observados em relação a sintomas de gripe ou a quaisquer outros sintomas que possam sugerir infecção. Após a descontinuação de clozapina, é necessária a realização de avaliações hematológicas até que ocorra a recuperação hematológica.
Se após a suspensão do uso de clozapina e a contagem de glóbulos brancos cair abaixo de 2.000/mm3, e/ou a contagem total de neutrófilos cair abaixo de 1.000/mm3, o tratamento dessa condição deve ser orientado por um hematologista experiente. Se possível, o paciente deve ser encaminhado a um serviço especializado em hematologia, onde isolamento e administração de GM-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos-macrófagos) ou de G-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos) podem ser indicados. Recomenda-se interromper o uso de fator de crescimento quando a contagem de neutrófilos retornar a um número superior a 1.000/mm3.
Os pacientes cujos tratamentos com a clozapina forem interrompidos em decorrência de deficiências nos glóbulos brancos (conforme descrito acima) não devem voltar a utilizar a clozapina.
Recomenda-se que os valores hematológicos sejam confirmados pela realização de duas contagens sanguíneas, realizadas em dois dias consecutivos; entretanto, a clozapina deve ser descontinuada após a primeira contagem.
Tabela 4: Monitoramento sanguíneo durante os primeiros 6 meses de tratamento com a clozapina.
| Contagem de células sanguíneas | Ação requerida | |
| Contagem de glóbulos brancos/mm3 (/L) | Contagem total de neutrófilos/mm3 (/L) | |
|
≥ 3.500 (≥ 3,5 x 109) |
≥ 2.000 (≥ 2,0 x 109) | Continuar o tratamento com a clozapina. |
| Entre ≥ 3.000 e < 3.500 (≥ 3,0 x 109 e < 3,5 x 109) |
Entre ≥ 1.500 e < 2.000 |
Continuar o tratamento com a clozapina, amostragem sanguínea duas vezes por semana até a contagem estabilizar ou aumentar. |
| < 3.000 (< 3,0 x 109) | < 1.500 (< 1,5 x 109) | Interromper imediatamente o tratamento com a clozapina, amostragem sanguínea diária até a anormalidade hematológica ser resolvida, monitorar para infecção. Não re-expor o paciente. |
Tabela 5: Monitoramento sanguíneo após os 6 meses de tratamento com a clozapina.
| Contagem de células sanguíneas | Ação requerida | |
| Contagem de glóbulos brancos/mm3 (/L) | Contagem total de neutrófilos/mm3 (/L) | |
|
≥ 3.000 (≥ 3,0 x 109) |
≥ 1.500 (≥ 1,5 x 109) | Continuar o tratamento com a clozapina. |
| Entre ≥ 2.500 e < 3.000 |
Entre ≥ 1.000 e < 1.500 |
Continuar o tratamento com a clozapina. |
| (≥ 2,5 x 109 e < 3,0 x 109) | (≥ 1,0 x 109 e < 1,5 x 109) | Amostragem sanguínea duas vezes por semana até a contagem estabilizar ou aumentar. |
| < 2.500 (< 2,5 x 109) | < 1.000 (< 1,0 x 109) | Interromper imediatamente o tratamento com a clozapina, amostragem sanguínea diária até a anormalidade hematológica ser resolvida, monitorar para infecção. Não re-expor o paciente. |
– No caso de interrupção do tratamento por motivos não-hematológicos
Os pacientes que estiveram em tratamento com a clozapina por mais de 18 semanas e tenham interrompido o tratamento por mais de 3 dias, mas menos de 4 semanas, devem realizar a contagem dos glóbulos brancos e total de neutrófilos, semanalmente, por mais 6 semanas. Se não ocorrer anormalidade hematológica, pode ser retomado o monitoramento em intervalos não superiores a 4 semanas. Se o tratamento com a clozapina tiver sido interrompido por 4 semanas ou mais, é necessário o controle hematológico semanal nas 18 semanas seguintes do tratamento (vide “Posologia e modo de usar”).
Outras precauções – Eosinofilia
No caso de eosinofilia, a descontinuação de clozapina é recomendada se a contagem de eosinófilos for superior a 3.000/mm3. O tratamento deve ser reiniciado somente após a contagem de eosinófilos tenha sido reduzida a menos de 1.000/mm3.
– Trombocitopenia
No caso de trombocitopenia, a descontinuação de clozapina é recomendada se a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3.
– Distúrbios Cardiovasculares
Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (doenças cardiovasculares graves são listadas em Contraindicações), a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia, e o aumento de dose deve ser lento e com acréscimos pequenos (vide “Posologia e modo de usar”).
Hipotensão ortostática, com ou sem síncope, pode ocorrer durante o tratamento com a clozapina. Raramente (cerca de um caso em 3.000 pacientes tratados com a clozapina) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada respiratória ou cardíaca. Tais eventos têm maior probabilidade de ocorrer durante a titulação inicial em associação com o aumento rápido da dose; em ocasiões muito raras, eles ocorreram mesmo após a primeira dose. Portanto, os pacientes que iniciam o tratamento com a clozapina necessitam de rigorosa supervisão médica. Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias, falta de ar ou sinais e sintomas de falência cardíaca podem raramente ocorrer durante o primeiro mês de tratamento e muito raramente depois disso. A ocorrência destes sinais e sintomas necessita de um diagnóstico de avaliação urgente para miocardite, especialmente durante o período de titulação. Se o diagnóstico de miocardite for confirmado, o uso de clozapina deve ser descontinuado. Muito raramente, durante o tratamento, os mesmos sinais e sintomas podem reaparecer e estarem ligados à ocorrência de cardiomiopatia. Uma nova investigação deve ser realizada e caso o diagnóstico seja confirmado, o uso de clozapina deve ser descontinuado a menos que os benefícios superem claramente os potenciais riscos para o paciente.
É necessário o monitoramento da pressão sanguínea nas posições em pé e deitado nas primeiras semanas de tratamento dos pacientes com doença de Parkinson.
– Infarto do Miocárdio
Adicionalmente, houve relatos de pós-comercialização de infarto do miocárdio que pode ser fatal. A avaliação da causalidade é difícil na maioria dos casos devido a pré-existência de uma doença cardíaca séria e causas plausíveis alternativas.
– Prolongamento do Intervalo QT
Como em outros antipsicóticos, recomenda-se precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida ou história familiar de prolongamento do intervalo QT.
Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando a clozapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc.
– Eventos Adversos Cerebrovasculares
Um aumento do risco de eventos adversos cerebrovasculares foi visto na população com demência com alguns antipsicóticos atípicos. O mecanismo para este aumento do risco não é conhecido. Um aumento do risco não pode ser excluído para outros antipsicóticos e outras populações de pacientes. A clozapina deve ser usada com precaução em pacientes com fatores de risco para acidente cerebrovascular.
– Risco de Tromboembolismo
Como a clozapina pode causar sedação e ganho de peso, aumentando consequentemente o risco de tromboembolismo, deve-se evitar a imobilização de pacientes em uso do medicamento.
Alterações Metabólicas
Antipsicóticos atípicos, incluindo a clozapina, têm sido associados à alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular/cerebrovascular. Essas alterações metabólicas podem incluir hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Enquanto antipsicóticos atípicos podem produzir algumas mudanças metabólicas, cada medicamento da classe tem o seu próprio perfil de risco específico.
– Hiperglicemia
Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose/coma hiperosmolar, tem sido relatada durante o tratamento com a clozapina em pacientes sem história anterior de hiperglicemia. Enquanto uma relação causal para o uso de clozapina não foi definitivamente estabelecida, os níveis de glicose retornam ao normal na maioria dos pacientes após descontinuação do uso de clozapina, e em poucos casos uma reintrodução do medicamento produziu uma recorrência da hiperglicemia. O efeito de clozapina no metabolismo da glicose em pacientes com diabetes mellitus não foi estudado. A reduzida tolerância à glicose, hiperglicemia grave, cetoacidose e coma hiperosmolar foram relatados em pacientes sem história anterior de hiperglicemia. Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente em relação à piora do controle de glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo, obesidade, história familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de glicemia de jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. A exacerbação deve ser considerada em pacientes tratados com a clozapina que desenvolvem sintomas de hiperglicemia, como a polidipsia, poliúria, polifagia ou fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes necessitam de continuação do tratamento antidiabético apesar da descontinuação do medicamento suspeito. Nos pacientes com hiperglicemia significativa emergente com o tratamento, a descontinuação de clozapina deve ser considerada.
Há risco de alteração no equilíbrio metabólico resultando em leve redução da homeostase da glicose e uma possibilidade de descobrir uma condição de pré-diabetes ou agravamento de diabetes pré-existente.
– Dislipidemia
Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo a clozapina. O monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas de acompanhamento da linha de base e periódicas em pacientes usando a clozapina é recomendado.
– Ganho de Peso
Ganho de peso foi observado com o uso de antipsicóticos atípicos, incluindo a clozapina. Monitoração clínica de peso é recomendada.
Convulsões
A clozapina pode diminuir o limiar de convulsão. Em pacientes com história de convulsão a dose inicial deve ser de 12,5 mg uma vez ao dia no primeiro dia, e o aumento da dose deve ser lento e com acréscimos pequenos (vide “Posologia e modo de usar”).
Efeitos Anticolinérgicos
A clozapina exerce atividade anticolinérgica que pode produzir efeitos adversos sobre o organismo. Recomenda-se supervisão cuidadosa na presença de hipertrofia prostática e glaucoma de ângulo estreito. Provavelmente devido a estas propriedades anticolinérgicas, a clozapina tem sido associada a diversos graus do comprometimento do peristaltismo intestinal, variando de constipação à obstrução intestinal, impactação fecal e íleo paralítico (vide “Reações adversas”). Em raras ocasiões estes casos demonstraram ser fatais.
Febre
Durante o tratamento com a clozapina, os pacientes podem apresentar elevações transitórias de temperatura acima de 38 °C, com incidência máxima nas três primeiras semanas de tratamento. Essa febre geralmente é considerada benigna. Ocasionalmente, pode estar associada ao aumento ou à diminuição da contagem de glóbulos brancos. Os pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para se excluir a possibilidade de infecção ou desenvolvimento de agranulocitose. Na ocorrência de febre alta, deve-se considerar a possibilidade de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Se o diagnóstico de SNM for confirmado, a clozapina deve ser interrompida imediatamente e medidas médicas apropriadas devem ser administradas.
A clozapina pode produzir agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do sangue) e, portanto, requer controles hematológicos periódicos. Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja SEMANAL nos seis primeiros meses de tratamento e QUINZENAL após esses seis primeiros meses.
Populações Especiais
– Insuficiência Hepática
Os pacientes com transtornos hepáticos estáveis pré-existentes podem receber a clozapina, mas necessitam submeter-se aos testes da função hepática regularmente. Tais testes devem ser realizados imediatamente nos pacientes que apresentarem sintomas de possível disfunção hepática, como náusea, vômito e/ou anorexia durante o tratamento com a clozapina. Se a elevação dos valores for clinicamente relevante ou se ocorrerem sintomas de icterícia, o tratamento com a clozapina deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente quando os testes de função hepática forem normais (vide “Posologia e modo de usar”). Em tais casos, a função hepática deve ser acompanhada cuidadosamente após a reintrodução de clozapina.
– Insuficiência Renal
Em pacientes que sofrem de leve à moderada insuficiência renal, uma dose inicial de 12,5 mg/dia (metade de um comprimido de 25 mg) é recomendada (vide “Posologia e modo de usar”).
– Uso em idosos com 60 anos ou mais
É recomendado que o tratamento seja iniciado com uma dose particularmente baixa (12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia) e aumentos de dose subsequente seja restrito a 25 mg/dia.
Estudos clínicos com a clozapina não incluem número de indivíduos suficiente com idade de 60 anos e acima para determinar se eles respondem ou não diferentemente dos indivíduos mais jovens.
Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com a clozapina e houve raros relatos de taquicardia, que pode ser sustentado, em pacientes em uso de clozapina. Pacientes com 60 anos de idade ou mais, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, possivelmente são mais suscetíveis a estes efeitos.
Pacientes com 60 anos de idade ou mais podem também ser particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos de clozapina, tais como retenção urinária e constipação.
Pacientes idosos com 60 anos ou mais com psicose relacionada com demência
Em pacientes com 60 anos de idade ou mais com psicose relacionada com demência, a eficácia e segurança de clozapina não foram estudadas. Estudos de observação sugerem que pacientes com 60 anos de idade ou mais com psicose relacionada com demência, tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Em literatura publicada, os fatores de risco que podem predispor esta população de pacientes, ao aumento do risco de morte quando tratada com antipsicóticos, inclui a sedação, a presença de condições cardíacas (ex.: arritmia cardíaca) ou condições pulmonares (ex.: pneumônica, com ou sem aspiração). A clozapina deve ser usada com precaução em pacientes com 60 anos de idade ou mais com demência.
– Efeitos da retirada, rebote
Se a interrupção abrupta da clozapina for necessária (por exemplo, devido à leucopenia), o paciente deve ser cuidadosamente observado sobre a recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao rebote colinérgico como sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarreia.
Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Devido à capacidade da clozapina causar sedação e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir veículos e/ou operar máquinas devem ser evitadas, especialmente nas primeiras semanas de tratamento.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Gravidez e lactação
– Mulheres com potencial de engravidar e medidas contraceptivas
Algumas pacientes tratadas com outros antipsicóticos que não a clozapina, podem tornar-se amenorreicas. O retorno para a menstruação normal pode ocorrer como resultado da troca dos demais antipsicóticos por clozapina. Portanto, medidas contraceptivas adequadas devem ser asseguradas em mulheres com potencial de engravidar.
– Gravidez
Estudos de reprodução em animais não revelaram evidência de alteração da fertilidade ou dano ao feto causados pela clozapina. No entanto, a segurança de clozapina durante a gravidez não está estabelecida. Portanto, a clozapina somente deverá ser usada na gravidez se o benefício esperado compensar claramente qualquer risco potencial.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B, portanto, Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
– Efeitos não teratogênicos
Os recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, angústia respiratória e distúrbio de alimentação em tais recém-nascidos. Essas complicações têm variado em termos de gravidade, enquanto em alguns casos os sintomas foram autolimitados, em outros, os recém-nascidos exigiram apoio da unidade de terapia intensiva e de internação prolongada.
Os medicamentos antipsicóticos, incluindo a clozapina, devem ser utilizados durante a gravidez somente se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto.
– Lactação
Estudos em animais sugerem que a clozapina é excretada no leite materno e tem um efeito na prole amamentada, assim, mulheres em tratamento com a clozapina não devem amamentar.
Este medicamento contém lactose.