Resultados de eficácia clozapina

•Estudos clínicos na esquizofrenia resistente ao tratamento
Clozapina Estudo 16
A eficácia de clozapina foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de clozapina versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados para tratamento de esquizofrenia resistente. Os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificados de acordo com os critérios do Manual Estatístico de Doenças (DSM) – II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois “braços” do tratamento (75 no grupo da clozapina e 76 no grupo da clorpromazina).
Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de clozapina (150 – 900 mg) ou clorpromazina (300 – 1.800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias.
Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração mediana da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal em pontuações na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), Impressão Clínica Global (CGI) e da Escala de Observação de Enfermeiros de Avaliação Hospitalar (NOSIE – 30).
Itens BPRS: Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram a clozapina tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparado com os pacientes que utilizaram clorpromazina. Na 1ª semana, a clozapina foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para a clozapina versus 0,12 para a clorpromazina; p < 0,05) e afeto embotado (com uma variação média de 0,93 para a clozapina versus 0,34 para a clorpromazina; p < 0,01). Na 2a semana, melhora estatisticamente significativa do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para a clozapina versus 0,98 para a clorpromazina; p < 0,01) e conteúdo incomum de pensamento (com uma variação média de 2,06 para a clozapina versus 1,45 para clorpromazina; p < 0,05), foram observados em pacientes que receberam a clozapina. Na semana 3, a clozapina foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens BPRS avaliados de acordo com os critérios BPRS. Ao final do estudo, a clozapina mostrou melhora estatisticamente significativa em cada item avaliado com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, havia apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a clozapina não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.
Fatores BRS e CGI: até a 2ª semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a clozapina foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a clozapina é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p < 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p < 0,01), ativação (1,34 vs 0,89; p < 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p < 0,01)). No ponto final, a clozapina mostrou melhora estatisticamente significativa na alteração média na Pontuação Total (22,53 para a clozapina vs 14,64 para clorpromazina; p < 0,001) e CGI (1,95 para a clozapina vs 1,33 para a clorpromazina; p < 0,01).
Fatores da Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados (NOSIE): exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram a clozapina geralmente melhoraram de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala. Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a clozapina na melhora da irritabilidade na 3ª semana (alteração média de 6,28 para a clozapina vs 0,67 para clorpromazina; p < 0,01) e na 4ª semana (alteração média de 6,84 para a clozapina vs 1,36 para clorpromazina; p < 0,05). Para a maioria dos fatores (e particularmente para o escore total), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a clozapina, confirmando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada. Resultados das análises finais mostram que a clozapina foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores NOSIE: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a clozapina vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a clozapina vs 2,26 para clorpromazina), Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a clozapina vs0,60 para clorpromazina) e Manifestação de Psicose (alteração média de 6,32 para a clozapina vs 4,24 para clorpromazina), bem como Escore Total (alteração média de 20,54 para a clozapina vs 16,66 para clorpromazina). Para resumir, a clozapina teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.

Clozapina Estudo 30
A eficácia de clozapina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, comparativo da clozapina versus clorpromazina mais benzotropina. A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que se encontravam nos critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento. Pacientes elegíveis foram randomizados para receber a clozapina em monoterapia (até 900 mg/dia) ou clorpromazina mais benzotropina (até 1800 mg/dia de clorpromazina, mais 6 mg/dia de benzotropina).
A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados (NOSIE-30).
No final de seis semanas, a clozapina foi significativamente superior à clorpromazina em todos os sintomas “Positivos”, “Negativos” e gerais da BPRS (p < 0,001), exceto "Grandiosidade" e "pontuação total de BPRS”. A clozapina mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1ª semana (p < 0,001). A clozapina foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores NOSIE-30 e totais ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p < 0,05 a 0,001). A clozapina foi estatisticamente significativa nos seguintes fatores NOSIE, competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p < 0,001), bem como irritabilidade e retardo motor (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente). Em resumo, a superioridade da clozapina não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; a clozapina demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os principais sinais e sintomas psicóticos.

• Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente
Estudo InterSept
A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Estudo Internacional da Prevenção do Suicídio (InterSept), que foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de clozapina versusolanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para repetir o comportamento suicida, com duração de 24 meses.

Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:
•Eles tinham tentado o suicídio dentro dos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial;
•Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial;
•Eles demonstraram ideação suicida com sintomas depressivos dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial;
•Eles demonstraram ideação suicida de moderada à grave acompanhada de alucinações de comando para provocar autoferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.

Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com a clozapina ou a olanzapina em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de clozapina sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para dose de 200-900 mg/dia. Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para dose de 5-20 mg/dia.
A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade da ideação suicida, como demonstrado pelo “muito agravamento” ou “muito alto agravamento” da linha de base na escala de Impressão Clínica Global de Gravidade de Tendências Suicidas como avaliado pelo Psiquiatra a Cego (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:
•Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com a clozapina comparado com pacientes tratados com olanzapina;
•Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com a clozapina, em comparação ao risco dos pacientes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, apresentaram tentativas de suicídio significativas, e foram submetidos à internações hospitalares por risco de suicídio iminente;
•Avaliação do número de intervenções de resgate necessárias para evitar suicídio em pacientes tratados com a clozapina comparado às intervenções de resgate necessárias para pacientes tratados com a olanzapina;
•Comparação da intensidade da ideação suicida entre pacientes tratados com a clozapina e pacientes tratados com a olanzapina, medidas pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo “psiquiatra a cego”.
Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes era da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de “outras” raças.
A clozapina mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p=0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da clozapina (p=0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (IC): 0,58 – 0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da clozapina (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% IC: 0,61- 0,99) (Tabela 1).

Tabela 1 – Análise primária: análise de múltiplos eventos do tempo até a primeira ocorrência dos eventos do Tipo 1 e Tipo 2 (população ITT)

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com a olanzapina em comparação com pacientes com a clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a clozapina versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%).
Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com a clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a clozapina versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%).

Em comparação com a olanzapina, a clozapina reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.

•Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson
Um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de clozapina versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por medicamentos que não responde ao tratamento usual) e comparar o efeito da clozapina versus placebo em relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson. Este estudo incluiu um período de quatro semanas de tratamento duplo-cego seguido por 12 semanas de tratamento aberto.
Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a clozapina e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais, ex.: tremor, rigidez, acinesia e resposta à L- dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr > 2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:
•Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas que exigem tratamento (≥ 4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
•Mini Mental do Estado Mental (MMSE) ≥ 20;
•Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
•Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) ≥ 4.

Pacientes receberam clozapina ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação por mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o Período 2, receberam clozapina (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg/dia (Período 3). Tentativa da retirada da clozapina (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (Período 4).
A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do Período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positivo da PANSS no final do Período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.
Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de clozapina comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de Período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1ª semana e mantida em todos os momentos do Período 2 para o grupo da clozapina (Tabela 2).

Tabela 2 – CGI-S, mudança de linha de base da população ITT (Período 2)

No final do Período 2, a variação média no subtotal positivo de PANSS foi significativamente maior no grupo com a clozapina do que no grupo placebo. Melhoria significativa no subtotal positivo de PANSS foi obtido na semana 1 e mantidos em todos os momentos subsequentes. Redução nos totais de itens individuais foram significativos no final do Período 2 para todos os itens, Tabela 3.

Tabela 3 – Subtotal positivo de PANSS, mudança da linha de base da população ITT (Período 2)

Pacientes tratados com a clozapina durante o Período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o Período 3. A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do Período 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média para a clozapina -2,5 vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 para a clozapina vs -4,8 para o placebo).
Estes estudos demonstraram a eficácia da clozapina na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson. A melhoria no critério CGI primário e subpontuação global positiva de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam a clozapina em comparação com pacientes que receberam placebo. Foram observadas diferenças significativas, logo na primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a clozapina.