Resultados de eficácia losartan

Estudos de Hipertensão A eficácia anti-hipertensiva de COZAAR foi demonstrada em 11 estudos controlados envolvendo 1.679 pacientes no grupo COZAAR, 471 pacientes no grupo placebo e 488 pacientes que receberam uma variedade de agentes comparadores.A administração em dose única diária de COZAAR a pacientes com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após o início da terapia. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de COZAAR não exerceu efeito clinicamente significativo na freqüência cardíaca. A descontinuação do losartan em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. A administração de 50 mg a 100 mg de COZAAR uma vez ao dia produziu efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo da administração única de COZAAR 50 mg foi semelhante ao da administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de COZAAR foi comparável ao da administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e também foi equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos ( ? 65 anos) após 12 semanas de terapia. COZAAR é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais jovens (<65 anos de idade) e mais velhos (¦65 anos de idade). Embora o efeito anti-hipertensivo de COZAAR tenha se manifestado em todas as raças estudadas e, a exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartan foi menor em pacientes da raça negra. Os efeitos de COZAAR administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos. Como COZAAR bloqueia de forma seletiva o sítio do receptor da angiotensina II, espera-se que os pacientes tratados com COZAAR não apresentem tosse. Em um estudo controlado de 8 semanas sobre a incidência de tosse em pacientes hipertensos com história de tosse durante a terapia com um inibidor da ECA, as incidências de tosse relatadas pelos pacientes tratados com COZAAR ou por um agente não-associado à tosse induzida por um inibidor da ECA (hidroclorotiazida) foram semelhantes e significativamente menores que a de pacientes submetidos a nova exposição a um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos duplo-cegos conduzidos em 4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada de forma espontânea em pacientes tratados com COZAAR foi semelhante (3,1%) à de pacientes tratados com o placebo (2.6%) ou com a hidroclorotiazida (4,1%), ao passo que a incidência com inibidores da ECA foi de 8,8%. O Estudo LIFE: O estudo Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) dos pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana; e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de COZAAR versus atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de COZAAR ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (<140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de COZAAR ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapia diurética ou de bloqueadores dos canais de cálcio, de alfabloqueadores, ou de agentes de ação central). A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida. Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos. O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares avaliado pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a Figura 1). Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam COZAAR e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG no período basal. O tratamento com COZAAR reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de COZAAR no desfecho primário composto, aparentemente, foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja Tabela a seguir). DESFECHOS DO ESTUDO LIFE COZAAR Atenolol Redução Valor Resultado (N= 4.605) Taxa + (N= 4588) Taxa* do Risco ++ de p n (%) n (%) Desfecho Primário Composto 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021 Componentes do Objetivo Composto Primário Mortalidade Cardiovascular 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206 Acidente Vascular Cerebral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001 Infarto do Miocárdio 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491 + Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento ++ Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam COZAAR apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG em comparação aos pacientes que receberam atenolol. Os efeitos de COZAAR versus atenolol na morbimortalidade cardiovasculares foram examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou de hipertensão sistólica isolada (ISH) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício da terapia com COZAAR observado na população global do estudo: nos pacientes com diabetes, observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) e nos pacientes com hipertensão sistólica isolada, de 25% (p= 0,06). Compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou ISH. Raça: Com base no estudo LIFE, os benefícios de COZAARsobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, COZAAR diminuiu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam COZAAR (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46, entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo do COZAAR. Neste estudo, COZAAR em geral foi bem tolerado. Seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos. Estudo RENAAL: O estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, randômico, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam COZAAR), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de COZAAR acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dl foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de COZAAR uma vez ao dia, titulada de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo, e terapia anti-hipertensiva convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maioria do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa- ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos). O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, doença insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com COZAAR em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p= 0,006); 28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal (p= 0,002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p= 0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p= 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento. Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria; taxa de progressão da nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo do COZAAR (p< 0,001). O tratamento com COZAAR reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01) conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu COZAAR (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tivesse poder para detectar este efeito. Neste estudo, COZAAR em geral foi bem tolerado conforme evidenciado pela incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com o placebo. Estudos ELITE I e ELITE II: No estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não se observaram diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam COZAAR e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de COZAAR na redução do risco de morte em relação ao captopril, observada no estudo ELITE, não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir. Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema contendo 50 mg de COZAAR em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema contendo 50 mg de captopril 3x/dia (dose inicial de12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Neste estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se COZAAR era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre COZAAR e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para o COZAAR e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para COZAAR e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre COZAAR e captopril (47,7% para COZAAR e 44,9% para captopril, p= 0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento. Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, COZAAR em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.