Bula para paciente oxcarbazepina

• Ação esperada do medicamento: oxcarbazepina é um medicamento com ação antiepiléptica. • Cuidados de armazenamento: conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 0C). • Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto. Não utilize o medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Pode ser prejudicial a sua saúde.
• Gravidez e lactação: informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se estiver amamentando. Recomenda-se não amamentar enquanto estiver em tratamento com oxcarbazepina.
• Cuidados de administração: os comprimidos de oxcarbazepina devem ser ingeridos com auxílio de líquidos, excluindo-se bebidas alcoólicas. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
• Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Assim como com outras drogas antiepilépticas, o tratamento com oxcarbazepina não deve ser interrompido repentinamente e só deverá ser suspenso com orientação médica.
• Reações adversas: informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável. Durante o tratamento com oxcarbazepina, poderão ocorrer reações desagradáveis leves e passageiras, geralmente no início do tratamento, como fadiga, tontura, sonolência, dor de cabeça, náusea, vômito e diplopia.

“TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.”

• Ingestão concomitante com outras substâncias: oxcarbazepina pode ser administrada com ou sem alimento. Deve ser evitada a ingestão de álcool durante o tratamento.
• Contraindicações e Precauções: o médico deve ser informado se o paciente tiver doença de fígado, dos rins ou do coração.
• Habilidade para dirigir e/ou operar máquinas: uma vez que oxcarbazepina apresenta efeito sedativo, pode afetar a habilidade do paciente para dirigir veículos e/ou operar máquinas. Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículo ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem ser prejudicadas. Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

“NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.”
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica Classe terapêutica: agente antiepiléptico. A atividade farmacológica de oxcarbazepina é primariamente manifestada através do metabólito MHD (monohidróxi derivado) da oxcarbazepina (veja Farmacocinética – biotransformação). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição da descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos. Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados pode também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes das drogas. Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores. A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a frequência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio. Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD. Estudos clínicos
Têm-se dados de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 em monoterapia que foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogas antiepilépticas (DAEs) que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando essas DAEs foram substituídas por oxcarbazepina. Dois estudos foram conduzidos em crianças, um em terapia adjuvante versus placebo, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram mudança na média de frequência de crise a partir do basal e menor tempo para se obter critérios de efeito preestabelecidos, e a eficácia como monoterapia, foi demonstrada pela porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de eficácia. Demonstrou-se que oxcarbazepina tem eficácia semelhante a outras drogas antiepilépticas de primeira linha (por ex.: ácido valpróico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com oxcarbazepina. Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.
Farmacocinética
• Absorção Após a administração oral deste medicamento, a oxcarbazepina é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo (10-monohidróxi derivado, MHD). Após a administração de uma dose única de 600 mg de oxcarbazepina em voluntários sadios do sexo masculino sob condições aceleradas, a média do valor de Cmax de MHD foi 34 mcmol/L, o que corresponde ao tmax igual a 4,5 horas. Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido à oxcarbazepina inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados. A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção da oxcarbazepina, portanto, este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentação.
• Distribuição Os picos de concentração plasmática são obtidos num período de 4 horas. O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros. Aproximadamente 40% de MHD liga-se à proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante. A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.
• Biotransformação A oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico deste medicamento. MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidadas para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11-dihidróxi, DHD).
• Eliminação A oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece na urina, com menos de 1% como oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é 13% da dose. A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meiavida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h. Proporcionalidade da dose Quando oxcarbazepina é administrada duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias. No steady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia. Populações especiais de pacientes – Crianças Após a administração de dose única de 5 ou 15 mg/kg, o valor de AUC dose ajustada de MHD foi 30% mais baixo em crianças com idade de 2-5 anos do que em crianças com idade de 6-12 anos. Em geral, em crianças com função renal normal, o clearance (depuração) renal de MHD para um peso corpóreo normal é mais alto do que em adultos. Em crianças, foi observada uma redução de 10% a 50% da meia-vida de eliminação de MHD (5 a 9 horas) quando comparada com os adultos (10 horas). – Sexo Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo em crianças, adultos ou idosos. – Idosos Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18-32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas. – Insuficiência hepática A farmacocinética e o metabolismo da oxcarbazepina e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepina e MHD. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave. – Insuficiência renal Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina e o clearance (depuração) renal de MHD. Quando a oxcarbazepina é administrada como uma dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearance de creatinina < 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por 60-90% (16 a 19 horas) com o dobro do aumento na AUC correspondente (10 horas).
Dados de segurança pré-clínicos
Dados de estudos pré-clínicos não demonstraram nenhum risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança, farmacologia e genotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo, monohidróxi derivado (MHD). Evidências de nefrotoxicidade foram notadas em estudo de toxicidade após doses repetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Não há relatos de alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica destas descobertas em ratos permanece desconhecida. Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia. Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência de mortalidade embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nestes estava um aumento nas malformações fetais em ratos em um dos oito estudos de toxicidade embrionária, que foram conduzidos tanto com oxcarbazepina como com o metabólito farmacologicamente ativo (MHD), e com uma dose que também mostrou toxicidade materna (veja Gravidez e lactação).
Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares (ratos) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com oxcarbazepina. Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, estes tumores são considerados sem relevância clínica. Um pequeno aumento no número de tumores de células granulosas do trato genital feminino foi notado em um estudo em ratos. O significado clínico desses tumores observados na vagina e colo de ratas é, até o presente, desconhecido. Foi proposto que esses são estrógeno-dependentes, específicos para ratos e irrelevantes para o uso clínico de oxcarbazepina. Estudos para investigar o mecanismo proposto estão sendo iniciados.