Propriedades Farmacodinâmicas
Estudos de Ligação aos Receptores
A ziprasidona possui alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). A ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, sendo que a afinidade por estes receptores é igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona possui afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e pelos receptores histamínicos H1 e receptores alfa1. O antagonismo a estes receptores foi associado à sonolência e hipotensão ortostática, respectivamente. A ziprasidona apresenta afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M1. O antagonismo a esse receptor foi associado a prejuízo de memória.
Estudos Funcionais dos Receptores
A ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.
A ziprasidona também é um antagonista potente dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um agonista potente do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina.
Estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em Humanos
Após 12 horas da administração de 40 mg de ziprasidona, o bloqueio do receptor 5HT2A foi maior que 80% e do receptor D2 foi maior que 50%, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).
Informações Adicionais Provenientes de Estudos Clínicos
Em um estudo comparativo duplo-cego foram avaliados parâmetros metabólicos incluindo peso, níveis plasmáticos em jejum do colesterol total, triglicérides, insulina e índices de resistência periférica à insulina. Em pacientes recebendo ziprasidona, nenhuma alteração significativa em relação ao pré-tratamento foi observada em qualquer um desses parâmetros.
Resultados de um Estudo Extenso de Segurança Pós-Comercialização
Um estudo randomizado observacional pós-aprovação com 18.239 pacientes em acompanhamento por 1 ano foi conduzido para determinar se o efeito da ziprasidona no intervalo QTc é associado a um aumento do risco de mortalidade (excluído suicídio) em pacientes com esquizofrenia. Este estudo, conduzido em centros de prática clínica, não demonstrou diferenças na taxa de mortalidade entre os tratamentos com ziprasidona e olanzapina.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral de doses múltiplas de ziprasidona com alimentos, o pico de concentração sérica ocorreu, tipicamente, 6h a 8h após a dose. A ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 mg a 80 mg, duas vezes ao dia, no estado pós-prandial.
A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% no estado alimentado. A absorção de ziprasidona é reduzida em até 50% quando administrada em jejum.
A administração de ziprasidona duas vezes ao dia geralmente atinge o estado de equilíbrio dentro de 3 dias. As exposições sistêmicas no estado de equilíbrio estão relacionadas à dose.
No estado de equilíbrio, a meia-vida média de eliminação da ziprasidona é de aproximadamente 6,6 horas após administração oral. O clearance sistêmico médio da ziprasidona administrada intravenosamente é de 7,5 mL/min/kg e o volume de distribuição é de aproximadamente 1,5 L/ kg. A ziprasidona está amplamente ligada às proteínas plasmáticas (> 99%) e sua ligação parece ser independente da concentração.
A ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade é excretada na urina (< 1%) ou nas fezes (< 4%) como fármaco inalterado. A ziprasidona é depurada principalmente por três vias metabólicas, levando à formação de quatro metabólitos circulantes principais: sulfóxido de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de ziprasidona e S-metil- diidroziprasidona. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminada nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de substâncias séricas relacionadas ao fármaco.
A ziprasidona é basicamente metabolizada por duas vias: redução e metilação para gerar a S-metil-diidroziprasidona que é responsável por aproximadamente dois terços do metabolismo, e o metabolismo oxidativo responsável pelo outro terço. Estudos in vitro utilizando frações de tecido hepático humano indicam que a S-metil-diidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a primeira etapa é mediada basicamente pela redução química pela glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído-oxidase. A segunda etapa é a metilação mediada pela tiol metiltransferase. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é a principal isoenzima do CYP 450 catalisadora do metabolismo oxidativo da ziprasidona.
A ziprasidona, a S-metil-diidroziprasidona e o sulfóxido de ziprasidona, quando testados in vitro, compartilham propriedades que podem ser preditivas de um efeito de prolongamento do intervalo QTc. A S-metil-diidroziprasidona é eliminada principalmente por excreção fecal e por metabolismo catalisado pelo CYP3A4. O sulfóxido é eliminado por excreção renal e por metabolismo secundário catalisado pelo CYP3A4.
Em um estudo de fase I, o cetoconazol (400 mg/dia), um inibidor da CYP3A4, aumentou as concentrações séricas da ziprasidona em < 40%. A concentração sérica da S-metil-diidroziprasidona, no Tmáx esperado de ziprasidona, foi aumentada em 55% durante tratamento com cetoconazol. Não foi observado prolongamento adicional do intervalo QTc.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres, após administração oral.
A avaliação farmacocinética das concentrações séricas de ziprasidona em pacientes tratados por via oral não revelou qualquer diferença farmacocinética significativa entre fumantes e não fumantes.
Não foram observadas diferenças acentuadas na farmacocinética da ziprasidona oral em pacientes com insuficiência renal de grau moderado a grave, quando comparado a indivíduos com função renal normal. Não se sabe se as concentrações séricas dos metabólitos aumentaram nesses pacientes.
Na insuficiência hepática de grau leve a moderado (classe A ou B de Child-Pugh), as concentrações séricas de ziprasidona após a administração oral foram 30% mais altas e a meia-vida foi prolongada em cerca de 2 horas em relação aos indivíduos hígidos.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Dados de segurança pré-clínicos de ziprasidona, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico, não revelaram risco especial para humanos. A ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade em estudos reprodutivos em ratos e coelhos. Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, como sedação e diminuição no ganho de peso corpóreo. Aumento da mortalidade perinatal e atraso no desenvolvimento funcional dos animais ocorreram quando concentrações plasmáticas maternas foram extrapoladas para serem similares às concentrações máximas em humanos nas doses terapêuticas.
Características farmacológicas geodon im
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